Účinky intenzivní léčby ACE-I,ATA II a statiny u Alportova syndromu

Alportův syndrom (AS) představuje formu progresivní dědičné nefritidy, u které genetický defekt spočívá v syntéze jedné z několika podjednotek kolagenu typu IV, převládající složky bazálních membrán v glomerulech, oku, hlemýždi. Z genetického hlediska je onemocnění značně heterogenní, neboť máme X-vázané, autozomálně recesivní a autozomálně dominantní varianty syndromu. Ve většině případů (asi 80 %) je model dědičnosti X-vázaný a postiženými pacienty jsou muži. Zde mutace zůstává na X-chromozomu v genu kódujícím alfa-5(IV). Asi u 15 % pacientů je dědičnost autozomálně recesivní, se závažným onemocněním jak u mužů, tak u žen. Zapojené geny jsou zde umístěny na chromozomu 2 a kódují alfa-3(IV) a alfa-4(IV) řetězce. U 5 % je model dědičnosti autozomálně dominantní a zde ke zhoršování renálních funkcí dochází obvykle pomaleji.

Mezi klinické projevy patří mikroskopická hematurie jako první nález, která se může stát také hematurií hrubou (epizody při infekcích horních cest dýchacích) nebo se projevit intermitentně (heterozygotní ženy). Dalším znakem je proteinurie různého stupně. Může být z nevýznamné, popsané u heterozygotních žen, nebo progresivní proteinurie (recesivní nebo X-vázané onemocnění). Z klinických studií Alportových pacientů je zřejmé, že přetrvávající masivní proteinurie, navozující progresivní intersticiální fibrózu, ukazuje na velmi špatnou prognózu. Přítomnost glomerulárních podocytů byla popsána v močových sedimentech pacientů s onemocněním ledvin, včetně AS a nedávné údaje naznačují, že podocyturie by mohla působit jako marker pro odhad závažnosti aktivního glomerulárního poškození a jako prediktor progrese onemocnění. Poškození ledvin se objevuje s časem a těžké selhání ledvin s hypertenzí a urémií představuje konečné stadium onemocnění, i když je popsána vysoká variabilita v rychlosti progrese. Prognóza je variabilní. Muži jsou obvykle postiženi progresivní formou onemocnění. Postižené ženy s X-vázaným syndromem mají obvykle dobrou prognózu s mírným poškozením ledvin. U některých žen se vyvine progresivní nefritida. Onemocnění je také spojeno se senzorineurální hluchotou, která se může objevit u přibližně poloviny postižených pacientů a obvykle koreluje s poruchou funkce ledvin. Mnoho studií ukázalo, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) zpomalují pokles glomerulární filtrace (GFR) a omezují progresi do konečného stadia renálního onemocnění (ERDS) a dialýzu u několika chronických nefropatií. ACE inhibitory oddalují renální fibrózu jak hemodynamickým mechanismem (snížení intraglomerulární hypertenze, glomerulární hyperfiltrace a související proteinurie), tak nehemodynamickým mechanismem (snížení angiotenzinu II, silného induktoru uvolňování TGF-β, což je fibrogenní cytokin).

Inhibitory ACE podávané knockoutovaným myším COL4A3 (model pro autozomálně recesivní AS) během presymptomatického onemocnění výrazně oddálily nástup proteinurie, progresivního poškození ledvin a urémie. Naopak stejná léčba nezlepšila renální výsledek v tomto myším modelu, pokud již byla přítomna fibróza a poškození renálních funkcí. Tyto výsledky jsou v souladu se zjištěními, že ACE inhibitor má příznivé účinky proti proteinurii, zhoršení renálních funkcí a přežití u samojedských psů, což je model X-vázané dědičné nefropatie úzce napodobující lidskou AS.

Nedávná klinická data navíc naznačují, že i u mladých pacientů postižených AS je výsledkem použití inhibice ACE snížení proteinurie a stabilizace renálních funkcí.

Kombinace ACE-I s antagonisty ATAII může snížit proteinurii účinněji než samotná dvě léčiva. Navíc přidání statinů může synergizovat antiproteinurické účinky antagonistů ACE-I a ATAII v experimentálních modelech chronických onemocnění ledvin. Statiny podávané s nebo bez inhibitorů renin-angiotenzinového systému mají aditivní účinek na snížení proteinurie také u lidí.

Účelem této studie je zhodnotit účinky multimodelové léčby zahrnující integrované použití inhibitorů ACE (ACE-I), antagonistů angiotenzinu II (ATA), nedihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů (CCBS) a statinů u AS a postižení ledvin.

Cíle studie Primární Vyhodnotit účinek standardizované multimodální nefroprotektivní intervence (Remisní klinika) na noční vylučování albuminu moči (UAE) u Alportových pacientů s postižením ledvin Sekundární

1. Chcete-li vyhodnotit účinek výše uvedené léčby na:

   • regrese z makro na mikro nebo normoalbuminurii
   • regrese od mikro k normoalbuminurii
   • regrese od vysoce normální albuminurie k nízké normální albuminurii
   • poměr albumin/kreatinin v moči
   • systolický/diastolický krevní tlak
   • vylučování podocytů močí
   • frakční clearance albumin-IgG-IgM
2. K posouzení snášenlivosti léčby