Efeitos de um tratamento intensificado com ACE-I, ATA II e estatinas na síndrome de Alport

A síndrome de Alport (SA) representa uma forma de nefrite hereditária progressiva na qual o defeito genético reside na síntese de uma das várias subunidades do colágeno tipo IV, o constituinte predominante das membranas basais nos glomérulos, olho e cóclea. Do ponto de vista genético, a doença é bastante heterogênea, pois temos variantes da síndrome ligadas ao X, autossômica recessiva e autossômica dominante. Na maioria dos casos (cerca de 80%) o modelo de herança é ligado ao cromossomo X e os pacientes afetados são do sexo masculino. Aqui a mutação permanece no cromossomo X em um gene que codifica para alfa-5(IV). Em cerca de 15% dos pacientes a herança é autossômica recessiva, com doença grave tanto em homens quanto em mulheres. Os genes envolvidos aqui estão localizados no cromossomo 2 e codificam respectivamente para as cadeias alfa-3(IV) e alfa-4(IV). Em 5% o modelo de herança é autossômico dominante e aqui a deterioração da função renal costuma ocorrer mais lentamente.

As manifestações clínicas incluem hematúria microscópica como primeiro achado, que também pode se tornar hematúria macroscópica (episódios durante infecções respiratórias superiores) ou se manifestar como intermitente (mulheres heterozigotas). Outro sinal é a proteinúria de vários graus. Pode ser insignificante, descrita em mulheres heterozigotas, ou uma proteinúria progressiva (doença recessiva ou ligada ao cromossomo X). É evidente a partir de estudos clínicos de pacientes de Alport que uma proteinúria maciça persistente, induzindo uma fibrose intersticial progressiva, indica um prognóstico muito ruim. A presença de podócitos glomerulares foi descrita em sedimentos urinários de pacientes com doenças renais, incluindo EA, e dados recentes sugerem que a podocitúria poderia atuar como um marcador para estimar a gravidade da lesão glomerular ativa e como um preditor da progressão da doença. O comprometimento renal ocorre com o tempo e a insuficiência renal grave com hipertensão e uremia representa o estágio final da doença, mesmo que seja descrita uma alta variabilidade na taxa de progressão. O prognóstico é variável. Os machos são geralmente afetados pela forma progressiva da doença. As mulheres afetadas com síndrome ligada ao cromossomo X geralmente têm um bom prognóstico com insuficiência renal leve. Algumas fêmeas evoluem para uma nefrite progressiva. A doença também está associada a uma surdez neurossensorial que pode ocorrer em aproximadamente metade dos pacientes afetados e geralmente se correlaciona com insuficiência renal. Muitos estudos mostraram que os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) retardam o declínio da taxa de filtração glomerular (GFR) e limitam a progressão para doença renal terminal (ERDS) e diálise em várias nefropatias crônicas. Os inibidores da ECA retardam a fibrose renal tanto por um mecanismo hemodinâmico (redução da hipertensão intraglomerular, hiperfiltração glomerular e proteinúria associada) quanto por um mecanismo não hemodinâmico (diminuição da angiotensina II, um potente indutor da liberação de TGF-β que é uma citocina fibrogênica).

Os inibidores da ECA administrados a camundongos knockout COL4A3 (um modelo para AS autossômica recessiva) durante a doença pré-sintomática, retardaram acentuadamente o início da proteinúria, dano renal progressivo e uremia. Por outro lado, o mesmo tratamento não melhorou o resultado renal neste modelo de camundongo se a fibrose e o comprometimento da função renal já estivessem presentes. Esses resultados estão de acordo com os achados de que o inibidor da ECA tem efeitos benéficos contra a proteinúria, deterioração da função renal e sobrevida em cães Samoieda, um modelo de nefropatia hereditária ligada ao cromossomo X que imita a EA humana.

Além disso, dados clínicos recentes sugerem que, mesmo em pacientes jovens afetados por EA, uma diminuição da proteinúria e uma estabilização da função renal resultam do uso da inibição da ECA.

A combinação de ACE-I com antagonistas de ATAII pode reduzir a proteinúria de forma mais eficaz do que as duas drogas isoladamente. Além disso, a adição de estatinas pode sinergizar os efeitos antiproteinúricos dos antagonistas da ECA-I e ATAII em modelos experimentais de doenças renais crônicas. As estatinas administradas com ou sem inibidores do sistema renina-angiotensina têm um efeito aditivo na redução da proteinúria também em humanos.

O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos de um tratamento multimodelo incluindo o uso integrado de inibidores da ECA (ECA-I), antagonistas da angiotensina II (ATA), bloqueadores dos canais de cálcio não diidropiridínicos (CCBS) e estatinas na EA e envolvimento renal.

Objetivos do estudo Primário Avaliar o efeito de uma intervenção de nefroproteção multimodal padronizada (Clínica de Remissão) na taxa de excreção de albumina urinária durante a noite (UAE) em pacientes de Alport com envolvimento renal Secundário

1. Para avaliar o efeito do tratamento acima em:

   • regressão de macro para micro ou normoalbuminúria
   • regressão de micro para normoalbuminúria
   • regressão de albuminúria normal alta para albuminúria normal baixa
   • razão albumina/creatinina urinária
   • pressão arterial sistólica/diastólica
   • excreção urinária de podócitos
   • depurações fracionadas de albumina-IgG-IgM
2. Para avaliar a tolerabilidade do tratamento