Auswirkungen einer intensivierten Behandlung mit ACE-I, ATA II und Statinen beim Alport-Syndrom

Das Alport-Syndrom (AS) stellt eine Form der fortschreitenden hereditären Nephritis dar, bei der der genetische Defekt in der Synthese einer von mehreren Untereinheiten des Typ-IV-Kollagens liegt, dem vorherrschenden Bestandteil der Basalmembranen in Glomeruli, Auge, Cochlea. Aus genetischer Sicht ist die Krankheit recht heterogen, da wir X-chromosomal, autosomal-rezessive und autosomal-dominante Varianten des Syndroms haben. In den meisten Fällen (ca. 80 %) ist das Vererbungsmodell X-chromosomal und die betroffenen Patienten sind männlich. Hier bleibt die Mutation auf dem X-Chromosom in einem Gen, das für Alpha-5(IV) kodiert. Bei etwa 15 % der Patienten ist die Vererbung autosomal-rezessiv, mit einer schweren Erkrankung sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die beteiligten Gene befinden sich hier auf Chromosom 2 und kodieren jeweils für Alpha-3(IV)- und Alpha-4(IV)-Ketten. Bei 5% ist das Vererbungsmodell autosomal-dominant und hier erfolgt die Verschlechterung der Nierenfunktion meist langsamer.

Zu den klinischen Manifestationen gehört eine mikroskopische Hämaturie als erster Befund, die sich auch in eine Makrohämaturie (Episoden bei Infektionen der oberen Atemwege) verwandeln oder sich intermittierend (heterozygote Frauen) manifestieren kann. Ein weiteres Zeichen ist eine Proteinurie unterschiedlichen Grades. Es kann von einer unbedeutenden, bei heterozygoten Frauen beschriebenen oder einer fortschreitenden Proteinurie (rezessive oder X-chromosomale Erkrankung) ausgehen. Aus klinischen Studien an Alport-Patienten geht hervor, dass eine anhaltende massive Proteinurie, die eine fortschreitende interstitielle Fibrose induziert, auf eine sehr schlechte Prognose hinweist. Das Vorhandensein von glomerulären Podozyten wurde in Urinsedimenten von Patienten mit Nierenerkrankungen, einschließlich AS, beschrieben, und neuere Daten deuten darauf hin, dass Podozyturie als Marker zur Abschätzung der Schwere einer aktiven glomerulären Schädigung und als Prädiktor für das Fortschreiten der Erkrankung dienen könnte. Nierenfunktionsstörungen treten mit der Zeit auf und schweres Nierenversagen mit Bluthochdruck und Urämie stellen das Endstadium der Erkrankung dar, auch wenn eine hohe Variabilität in der Progressionsgeschwindigkeit beschrieben wird. Die Prognose ist variabel. Männer sind in der Regel von einer fortschreitenden Form der Krankheit betroffen. Betroffene Frauen mit X-chromosomalem Syndrom haben in der Regel eine gute Prognose mit einer leichten Nierenfunktionsstörung. Einige Weibchen entwickeln sich zu einer fortschreitenden Nephritis. Die Erkrankung ist auch mit einer Schallempfindungsschwerhörigkeit verbunden, die bei etwa der Hälfte der betroffenen Patienten auftreten kann und meist mit einer Nierenfunktionsstörung korreliert. Viele Studien haben gezeigt, dass Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) verlangsamen und das Fortschreiten einer Nierenerkrankung im Endstadium (ERDS) und Dialyse bei mehreren chronischen Nephropathien begrenzen. ACE-Hemmer verzögern die Nierenfibrose sowohl durch einen hämodynamischen Mechanismus (Verringerung der intraglomerulären Hypertonie, glomerulären Hyperfiltration und damit verbundener Proteinurie) als auch durch einen nicht-hämodynamischen Mechanismus (Verringerung von Angiotensin II, einem starken Induktor der Freisetzung von TGF-β, einem fibrogenen Zytokin).

ACE-Hemmer, die COL4A3-Knockout-Mäusen (ein Modell für autosomal-rezessive AS) während der präsymptomatischen Erkrankung verabreicht wurden, verzögerten deutlich das Einsetzen von Proteinurie, fortschreitender Nierenschädigung und Urämie. Umgekehrt verbesserte die gleiche Behandlung das Nierenergebnis in diesem Mausmodell nicht, wenn bereits Fibrose und Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorhanden waren. Diese Ergebnisse stimmen mit den Befunden überein, dass ACE-Hemmer vorteilhafte Wirkungen gegen Proteinurie, Nierenfunktionsverschlechterung und Überleben bei Samojeden haben, einem Modell für X-chromosomal vererbte Nephropathie, das die menschliche AS stark nachahmt.

Darüber hinaus deuten neuere klinische Daten darauf hin, dass selbst bei jungen Patienten, die von AS betroffen sind, eine Abnahme der Proteinurie und eine Stabilisierung der Nierenfunktion aus der Anwendung der ACE-Hemmung resultieren.

Die Kombination von ACE-I mit ATAII-Antagonisten kann die Proteinurie wirksamer reduzieren als die beiden Medikamente allein. Darüber hinaus kann die Zugabe von Statinen die antiproteinurischen Wirkungen von ACE-I- und ATAII-Antagonisten in experimentellen Modellen chronischer Nierenerkrankungen synergisieren. Statine, die mit oder ohne Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems verabreicht werden, haben auch beim Menschen eine additive Wirkung auf die Verringerung der Proteinurie.

Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Wirkungen einer Multimodellbehandlung, einschließlich der integrierten Anwendung von ACE-Hemmern (ACE-I), Angiotensin-II-Antagonisten (ATA), nicht-dihydropyridinischen Calciumkanalblockern (CCBS) und Statinen bei AS und Nierenbeteiligung.

Ziele der Studie Primär Bewertung der Wirkung einer standardisierten multimodalen Nierenprotektionsintervention (Remissionsklinik) auf die Ausscheidungsrate von Albumin im Nachturin (UAE) bei Alport-Patienten mit Nierenbeteiligung Sekundär

1. Bewertung der Wirkung der oben genannten Behandlung auf:

   • Regression von Makro- zu Mikro- oder Normoalbuminurie
   • Regression von Mikro- zu Normoalbuminurie
   • Regression von hochnormaler Albuminurie zu niedrignormaler Albuminurie
   • Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin
   • systolischer/diastolischer Blutdruck
   • Ausscheidung von Podozyten im Urin
   • Albumin-IgG-IgM fraktionierte Clearance
2. Um die Verträglichkeit der Behandlung zu beurteilen