Effekter af en intensiveret behandling med ACE-I, ATA II og statiner i Alports syndrom

Alport syndrom (AS) repræsenterer en form for progressiv arvelig nefritis, hvor den genetiske defekt ligger i syntesen af ​​en af ​​flere underenheder af type IV kollagen, den dominerende bestanddel af basalmembraner i glomeruli, øje, cochlea. Fra et genetisk synspunkt er sygdommen ret heterogen, da vi har X-koblede, autosomalt recessive og autosomalt dominante varianter af syndromet. I de fleste tilfælde (ca. 80%) er arvemodellen X-bundet, og de berørte patienter er mænd. Her forbliver mutationen på X-kromosom i et gen, der koder for alfa-5(IV). Hos omkring 15 % af patienterne er arven autosomal recessiv, med en alvorlig sygdom både hos mænd og kvinder. De involverede gener her er placeret på kromosom 2 og kodificerer for henholdsvis alfa-3(IV) og alfa-4(IV) kæder. Hos en 5% er arvemodellen autosomal dominant og her sker forringelsen af ​​nyrefunktionen normalt langsommere.

Kliniske manifestationer omfatter mikroskopisk hæmaturi som det første fund, som også kan blive til grov hæmaturi (episoder under øvre luftvejsinfektioner) eller manifestere sig som intermitterende (heterozygote kvinder). Et andet tegn er proteinuri af forskellige grader. Det kan være fra ubetydelig, beskrevet hos heterozygote kvinder, eller en progressiv proteinuri (recessiv eller X-bundet sygdom). Det er tydeligt fra kliniske undersøgelser af Alport-patienter, at en vedvarende massiv proteinuri, der inducerer en progressiv interstitiel fibrose, indikerer en meget dårlig prognose. Tilstedeværelsen af ​​glomerulære podocytter er blevet beskrevet i urinsedimenter hos patienter med nyresygdomme, herunder AS, og nyere data tyder på, at podocyturi kan fungere som en markør for at estimere sværhedsgraden af ​​aktiv glomerulær skade og som en forudsigelse for sygdomsprogression. Nedsat nyrefunktion opstår med tiden, og alvorligt nyresvigt med hypertension og uræmi repræsenterer sygdommens slutstadium, selvom der er beskrevet en høj variabilitet i progressionshastigheden. Prognosen er variabel. Mænd er normalt påvirket af progressiv form for sygdom. Berørte kvinder med X-linked syndrom har normalt en god prognose med en let nedsat nyrefunktion. Nogle hunner udvikler sig i en progressiv nefritis. Sygdommen er også forbundet med en sensorineural døvhed, som kan forekomme hos cirka halvdelen af ​​den ramte patient og normalt korrelerer med nedsat nyrefunktion. Mange undersøgelser viste, at angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere sænker glomerulær filtrationshastighed (GFR) fald og begrænser progression til slutstadiet af nyresygdom (ERDS) og dialyse i flere kroniske nefropatier. ACE-hæmmere forsinker nyrefibrose både ved en hæmodynamisk mekanisme (reduktion af den intraglomerulære hypertension, glomerulær hyperfiltration og associeret proteinuri) og en ikke-hæmodynamisk mekanisme (reduktion af angiotensin II, en potent inducer af TGF-β-frigivelse, som er en fibrogen cytokin).

ACE-hæmmere givet til COL4A3 knockout-mus (en model for autosomal-recessiv AS) under præsymptomatisk sygdom, forsinkede markant starten af ​​proteinuri, progressiv nyreskade og uræmi. Omvendt forbedrede den samme behandling ikke nyreresultatet i denne musemodel, hvis fibrose og svækkelse af nyrefunktionen allerede var til stede. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne af, at ACE-hæmmer har gavnlige virkninger mod proteinuri, forringelse af nyrefunktionen og overlevelse hos samojedhunde, en model for X-bundet arvelig nefropati, der tæt efterligner human AS.

Desuden tyder nyere kliniske data på, at selv hos unge patienter, der er ramt af AS, er et fald i proteinuri og en stabilisering af nyrefunktionen resultatet af brugen af ​​ACE-hæmning.

Kombinationen af ​​ACE-I med ATAII-antagonister kan reducere proteinuri mere effektivt end de to lægemidler alene. Desuden kan tilføjelsen af ​​statiner synergi de antiproteinuriske virkninger af ACE-I og ATAII-antagonister i eksperimentelle modeller af kroniske nyresygdomme. Statiner givet med eller uden hæmmere af renin-angiotensin-systemet har en additiv effekt på at reducere proteinuri også hos mennesker.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere virkningerne af en multimodelbehandling, herunder integreret brug af ACE-hæmmere (ACE-I), Angiotensin II-antagonister (ATA), non-dihydropyridiniske calciumkanalblokkere (CCBS) og statiner ved AS og nyrepåvirkning.

Formålet med undersøgelsen Primært At evaluere effekten af ​​en standardiseret multimodal nefroprotektionsintervention (Remission Clinic) på urinalbuminudskillelseshastighed (UAE) hos Alport-patienter med nyrepåvirkning Sekundært

1. For at evaluere effekten af ​​ovenstående behandling på:

   • regression fra makro til mikro- eller normoalbuminuri
   • regression fra mikro- til normoalbuminuri
   • regression fra høj-normal albuminuri til lav-normal albuminuri
   • urin albumin/kreatinin ratio
   • systolisk/diastolisk blodtryk
   • urin podocytudskillelse
   • albumin-IgG-IgM fraktioneret clearance
2. For at vurdere behandlingstolerabilitet