Effetti di un trattamento intensificato con ACE-I, ATA II e statine nella sindrome di Alport

La sindrome di Alport (AS) rappresenta una forma di nefrite ereditaria progressiva in cui il difetto genetico risiede nella sintesi di una delle numerose subunità del collagene di tipo IV, il costituente predominante delle membrane basali nei glomeruli, nell'occhio e nella coclea. Da un punto di vista genetico, la malattia è piuttosto eterogenea, poiché abbiamo varianti della sindrome legate all'X, autosomiche recessive e autosomiche dominanti. Nella maggior parte dei casi (circa l'80%) il modello di ereditarietà è legato all'X ei pazienti affetti sono di sesso maschile. Qui la mutazione rimane sul cromosoma X in un gene che codifica per alfa-5(IV). In circa il 15% dei pazienti la trasmissione è autosomica recessiva, con malattia grave sia nei maschi che nelle femmine. I geni coinvolti qui si trovano sul cromosoma 2 e codificano rispettivamente per le catene alfa-3(IV) e alfa-4(IV). In un 5% il modello di ereditarietà è autosomico dominante e qui il deterioramento della funzione renale di solito avviene più lentamente.

Le manifestazioni cliniche includono l'ematuria microscopica come primo reperto, che può anche trasformarsi in ematuria macroscopica (episodi durante le infezioni delle vie respiratorie superiori) o manifestarsi come intermittente (femmine eterozigoti). Un altro segno è la proteinuria di vari gradi. Può essere da insignificante, descritto nelle femmine eterozigoti, o da una proteinuria progressiva (malattia recessiva o legata all'X). È evidente da studi clinici su pazienti Alport che una proteinuria massiccia persistente, che induce una fibrosi interstiziale progressiva, indica una prognosi molto sfavorevole. La presenza di podociti glomerulari è stata descritta nei sedimenti urinari di pazienti con malattie renali, tra cui AS e dati recenti suggeriscono che la podocituria potrebbe agire come marker per stimare la gravità della lesione glomerulare attiva e come predittore della progressione della malattia. L'insufficienza renale si manifesta con il tempo e l'insufficienza renale grave con ipertensione e uremia rappresenta lo stadio terminale della malattia, anche se è descritta un'elevata variabilità nella velocità di progressione. La prognosi è variabile. I maschi sono generalmente colpiti dalla forma progressiva della malattia. Le femmine affette con sindrome legata all'X di solito hanno una buona prognosi con una lieve compromissione renale. Alcune femmine evolvono in una nefrite progressiva. La malattia è anche associata a una sordità neurosensoriale che può manifestarsi in circa la metà dei pazienti affetti e solitamente correla con insufficienza renale. Molti studi hanno dimostrato che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) rallentano il declino della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e limitano la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale (ERDS) e la dialisi in diverse nefropatie croniche. Gli ACE-inibitori ritardano la fibrosi renale sia per meccanismo emodinamico (riduzione dell'ipertensione intraglomerulare, iperfiltrazione glomerulare e proteinuria associata) sia per meccanismo non emodinamico (diminuzione dell'angiotensina II, un potente induttore del rilascio di TGF-β che è una citochina fibrogenica).

Gli ACE-inibitori somministrati a topi knockout COL4A3 (un modello per AS autosomica recessiva) durante la malattia presintomatica, hanno ritardato notevolmente l'insorgenza di proteinuria, danno renale progressivo e uremia. Al contrario, lo stesso trattamento non ha migliorato l'esito renale in questo modello murino se erano già presenti fibrosi e compromissione della funzione renale. Questi risultati sono in accordo con i risultati secondo cui l'ACE-inibitore ha effetti benefici contro la proteinuria, il deterioramento della funzione renale e la sopravvivenza nei cani Samoiedo, un modello di nefropatia ereditaria legata all'X che imita da vicino l'AS umana.

Inoltre recenti dati clinici suggeriscono che anche nei giovani pazienti affetti da AS una diminuzione della proteinuria e una stabilizzazione della funzione renale derivano dall'uso dell'ACE-inibizione.

La combinazione di ACE-I con antagonisti di ATAII può ridurre la proteinuria in modo più efficace rispetto ai due farmaci da soli. Inoltre l'aggiunta di statine può sinergizzare gli effetti antiproteinurici degli antagonisti di ACE-I e ATAII in modelli sperimentali di malattie renali croniche. Le statine somministrate con o senza inibitori del sistema renina-angiotensina hanno un effetto additivo sulla riduzione della proteinuria anche nell'uomo.

Lo scopo di questo studio è valutare gli effetti di un trattamento multimodello comprendente l'uso integrato di ACE-inibitori (ACE-I), antagonisti dell'angiotensina II (ATA), calcio-antagonisti non diidropiridinici (CCBS) e statine nell'AS e nel coinvolgimento renale.

Obiettivi dello studio Primario Valutare l'effetto di un intervento di nefroprotezione multimodale standardizzato (Remission Clinic) sul tasso di escrezione notturna di albumina nelle urine (UAE) in pazienti Alport con coinvolgimento renale Secondario

1. Per valutare l'effetto del trattamento di cui sopra su:

   • regressione da macro a micro o normoalbuminuria
   • regressione da micro a normoalbuminuria
   • regressione da albuminuria normale alta a albuminuria normale bassa
   • rapporto albumina/creatinina urinaria
   • pressione arteriosa sistolica/diastolica
   • escrezione urinaria di podociti
   • clearance frazionaria albumina-IgG-IgM
2. Per valutare la tollerabilità del trattamento