Studie 3,5-dijodthyropropionové kyseliny (DITPA) u hypercholesterolemických pacientů

ÚVOD

POZADÍ: Potřeba dosahovat stále ambicióznějších terapeutických cílů pro dyslipidémie v posledních letech podnítila hledání účinnějších farmakologických činidel ke snížení koncentrací cirkulujících aterogenních lipoproteinů a posílení reverzního transportu cholesterolu (RCT). Zatímco přibývající důkazy podporují použití inhibitorů 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym reduktázy (nebo statinů) jako hlavního léčebného postupu u pacientů vyžadujících léčbu modifikací lipidů, mnoho pacientů zůstává nedostatečně léčeno nebo nedosáhne Národního vzdělávacího programu o cholesterolu ( NCEP) doporučené cíle.1-5 S ohledem na nová a nově se objevující data, NCEP III nedávno aktualizovala své pokyny, aby uznala potenciál agresivnějšího cíle lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) <70 mg/dl u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.3 Studie Treating to New Targets (TNT) ukázala, že i u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen může být cíl, který je nižší, než se v současnosti doporučuje, <80 mg/dl, žádoucí pro další snížení a/nebo prevenci opakujících se kardiovaskulárních příhod.6 Více než 40 % všech Američanů má hladiny LDL 130 mg/dl nebo vyšší a 13 milionů Američanů má onemocnění koronárních tepen, které může mít prospěch z terapie modifikací lipidů. U těchto jedinců bude k dosažení optimálního cíle LDL ak léčbě dalších souvisejících abnormalit lipidů, včetně nízkého HDL cholesterolu a/nebo vysokých triglyceridů, pravděpodobně mnoho pacientů vyžadovat kombinovanou terapii. 7-13 Mezi novými zkoumanými terapeutickými činidly byly selektivní analogy hormonů štítné žlázy. Takové látky slibují využití vlastností přirozeně se vyskytujících hormonů štítné žlázy, trijodtyroninu (T3) a tyroxinu (T4), které snižují hladinu cholesterolu, ale s větší izoformou receptoru a tkáňovou specifitou, což by mělo vést ke zlepšenému bezpečnostnímu profilu.14, 15 statiny, hormony štítné žlázy a jejich analogy, kromě účinků na snížení cholesterolu a LDL, mohou příznivě snižovat hladiny lipoproteinů (a) (Lp(a)) a triglyceridů.15-22 Také kvůli potenciálním genomickým a negenomickým účinkům na srdce zprostředkovaným hormonem štítné žlázy mohou určité populace, jako jsou ty s městnavým srdečním selháním, mít z použití takové tyreomimetické léčby dvojí prospěch.15, 22, 23 1.1.1 Účinky hormonu štítné žlázy na metabolismus lipidů Dyslipidémie byla dlouho spojována s poruchami metabolismu štítné žlázy (tj. hypotyreózou) a může být potenciálně reverzibilní terapií hormony štítné žlázy.17, 18, 21 Časné pitevní série prokázaly závažnější aterosklerózu u jedinců s premorbidní hypotyreózou.24, 25 Ve studiích, které zkoumaly, jak stav hormonů štítné žlázy ovlivnil kinetiku radioaktivně značených lipoproteinů, bylo zjištěno, že LDL se u zvířat s hypotyreózou au lidí odstraňuje méně rychle.26 Následně se ukázalo, že počet jaterních LDL receptorů27 a exprese mRNA28 jsou u hypotyreoidních zvířat nižší. Nedávno charakterizace promotoru genu LDL receptoru odhalila přítomnost funkčně důležitých regulačních prvků T3.29 Kromě snížení koncentrací celkového a LDL cholesterolu u léčených pacientů s hypotyreózou bylo v některých studiích prokázáno, že léčba hormony štítné žlázy má příznivý vliv na zvláště aterogenní lipoproteiny, včetně Lp(a)30 a malých hustých a oxidovatelných subfrakcí LDL.31, 32 Konečně bylo prokázáno, že substituční terapie hormony štítné žlázy snižuje syntézu lipoproteinu apoB100 s výsledným poklesem produkce lipoproteinu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a jaterních triglyceridů.33 Nyní existuje také značný důkaz, že agonisté receptorů pro hormony štítné žlázy mohou přímo nebo nepřímo ovlivňovat reverzní transport cholesterolu, proces, kterým je cholesterol transportován z periferních buněk, včetně endoteliálních buněk zatížených cholesterolem v počátečním stadiu aterosklerózy, do jater za účelem konverze na žlučových kyselin. Za prvé, hormon štítné žlázy ovlivňuje aktivitu lipoproteinu apoA 1,34 který hraje několik kritických rolí v HDL generujícím RCT, který transportuje cholesterol z periferních tkání do jater, jako hlavní proteinová složka HDL a jako aktivátor lecitin-cholesterol acyltransferázy ( LCAT), který esterifikuje cholesterol na povrchu pre-β-HDL. ApoA-I také stabilizuje a zvyšuje hladinu ATP-binding cassette A1 protein (ABCA1), který naopak podporuje odtok cholesterolu a fosfolipidů do vznikajících HDL-částic. Hormon štítné žlázy zvyšuje expresi genu apoA-I v játrech a střevech, částečně prostřednictvím 5' obklopujícího prvku odezvy na hormon štítné žlázy.35, 36 Nedávno se také ukázalo, že hormon štítné žlázy zvyšuje scavenger receptor třídy B typu I (SR-BI), další regulátor sérových koncentrací HDL a toku cholesterolu, v játrech myší léčených buď T3 nebo GC-1 (receptor hormonu štítné žlázy modulátor).37 Konečně je také známo, že hormony štítné žlázy zvyšují aktivitu cholesterol 7α-hydroxylázy (CYP-7A1)38, která katalyzuje krok omezující rychlost syntézy žlučových kyselin; naopak inhibitory HMG-CoA reduktázy mají opačný účinek. Očekává se, že toto zvýšení CYP-7A1 vyvolané hormonem štítné žlázy zvýší vylučování žlučových kyselin a cholesterolu, jak bylo pozorováno u hypertyreózy.39 1.1.2 Předchozí klinický výzkum Předchozí studie zkoumaly terapeutický potenciál thyromimetických sloučenin při modifikaci lipidů a srdečním selhání.14,15,40 Časné klinické zkoumání se zaměřilo na dextrothyroxin (D-T4), D-izomer tyroxinu, o kterém se předpokládalo, že má podobné účinky, ale způsobuje menší tachykardii a spotřebu kyslíku v myokardu.40, 41 Ačkoli byl DT4 v 70. letech 20. století běžně používán jako lék na snížení cholesterolu,42 již se v klinické praxi nepoužívá. Terapeutické účinky DT4 byly hodnoceny v Coronary Drug Project (CDP).

Coronary Drug Project byl zahájen v roce 1965, především proto, aby odpověděl na převažující otázku o bezpečnosti a účinnosti dlouhodobého užívání různých látek snižujících cholesterol u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Coronary Drug Project byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, prováděná v letech 1966 až 1975. Byl navržen tak, aby vyhodnotil účinnost a bezpečnost pěti léků modifikujících lipidy u 8 341 mužů s anamnézou infarktu myokardu (MI). Niacin, klofibrát, dextrothyroxin a dva estrogenové režimy byly ve studii hodnoceny spolu s placebem.43, 44 DT4 byl podáván v dávce 6,0 mg/den. Primárním cílovým parametrem byla celková mortalita po 5 letech. Po průměrné době sledování 36 měsíců, kvůli nesignifikantnímu trendu k vyšší mortalitě v rameni DT4 ve srovnání s placebem, bylo rameno DT4 přerušeno.

Jak uznali původní výzkumníci, pozorovaný rozdíl mezi DT4 a placebem v celkové mortalitě není statisticky významný, jak bylo posouzeno statistickými metodami použitými v této studii.44 Nicméně vzhledem k trendu úmrtnosti a nízké pravděpodobnosti případných přínosů bylo rozhodnuto přerušit větev DT4. Při přerušení ramene DT4 vedení studie uznalo, že zjištění CDP ponechala otevřenou možnost, že dextrothyroxin může být účinný pro omezenou skupinu pečlivě vybraných pacientů s infarktem myokardu (IM) a pro osoby bez klinického ICHS. 44 Čistý účinek DT4 na sérové ​​lipidy (pozorovaný pokles korigovaný na souběžné zvýšení u skupiny s placebem) byl trvalý významný pokles od výchozích hladin. Snížení bylo přibližně 12 % u hladin cholesterolu v séru a 15–20 % u hladin triglyceridů v séru nalačno.44 Po studii bylo zjištěno, že DT4 vydávaný ve studii obsahoval méně než 0,5 % levothyroxinu (přibližně 30 µg levothyroxinu).44 Je zajímavé, že později bylo zjištěno, že kontaminace komerčních přípravků levothyroxinu se u jednotlivých šarží lišila (od 0,5 % do 2,3 %).45 Tato formulace „DT4“ měla také další významné tyromimetické účinky, které vedly k supresi TSH, která se mohla stát klinicky relevantní při dlouhodobém užívání.47 Suboptimální dávkování a tyreotoxické účinky v důsledku kontaminace léčivem mohou vysvětlit, proč více než 40 % pacientů s DT4 vyžadovalo snížení dávky.44 1.1.3 DITPA DITPA (kyselina 3,5-dijodthyropropionová) je analog přirozeně se vyskytujícího hormonu štítné žlázy (T3), který byl speciálně navržen pro zlepšení srdeční výkonnosti s nižším potenciálem pro tachykardii.22, 40, 46 DITPA se váže na stejné receptory hormonů štítné žlázy α a β jako T3, ale s menší afinitou.41 V preklinických zvířecích postinfarktových modelech zlepšila DITPA manipulaci s vápníkem, podpořila angiogenezi a zmírnila abnormální remodelaci levé komory.47-53 Na potkaním modelu CHF DITPA prokázal zvýšený srdeční výdej se zvýšením dp/dt levé komory, srovnatelný s účinky pozorovanými u T4, ale s významně nižší tachykardií. Kromě toho došlo ke zvýšení exprese genu RNA těžkého řetězce α-myosinu (MHC) indukované léčbou DITPA.41 Při hodnocení v kombinaci s kaptoprilem zlepšila DITPA jak srdeční výdej, tak dp/dt a také zvýšila rychlost relaxace LK ve srovnání se samotným kaptoprilem.54 Na králičím postinfarktovém modelu DITPA snížila koncový diastolický tlak levé komory a zvýšila pozitivní a negativní dp/dt beze změn srdeční frekvence nebo systolického tlaku levé komory.43 Ve stejném modelu použití DITPA zabránilo abnormálnímu transportu SERCA a abnormální kontraktilní funkci spojené s infarktem myokardu.42, 44 Nedávno bylo také zaznamenáno, že DITPA zlepšuje endoteliální funkci po infarktu myokardu, což je účinek zprostředkovaný oxidem dusnatým.55 Cílem této studie je vyhodnotit proveditelnost DITPA, analogu hormonu štítné žlázy, jako potenciálního činidla modifikujícího lipidy.

ZNÁMÉ A POTENCIÁLNÍ TOXICITY: Vzhledem k tomu, že DITPA je analog hormonu štítné žlázy s thyromimetickými účinky, profily bezpečnosti a vedlejších účinků mohou být podobné těm, které byly pozorovány u přípravků s hormony štítné žlázy T3 a T4 (např. liothyronin a levothyroxin). Ačkoli je nadměrný thyromimetický účinek teoretickým vedlejším účinkem, je také možné, že může dojít k tkáňově specifické hypotyreóze, pokud léčivo nevykazuje dostatečnou thyromimetickou aktivitu v konkrétní tkáni. V důsledku hypofyzárních účinků DITPA může dojít k sekundárnímu snížení TSH, což může následně vést ke snížení endogenní produkce T4. Potenciální účinky takových teoretických biochemických změn nejsou známy. Bezpečnost DITPA bude tedy během studie pečlivě sledována prostřednictvím četných vyšetření, škál symptomů a laboratorních hodnocení.

Na základě známých účinků tyreotoxikózy a hypotyreózy a vedlejších účinků přípravků T3 a T4 mohou potenciální vedlejší účinky DITPA zahrnovat:

1. Kardiovaskulární: palpitace, tachykardie, arytmie, zvýšený puls a krevní tlak, srdeční selhání, angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční zástava
2. Centrální nervový systém: bolest hlavy, hyperaktivita, nervozita, úzkost, podrážděnost, emoční labilita, nespavost
3. Dermatologické: vypadávání vlasů, teplá vlhká nebo suchá pokožka, zarudnutí
4. Endokrinní: snížená kostní minerální hustota, gynekomastie
5. Gastrointestinální: průjem nebo zácpa, zvracení, křeče v břiše, zvýšení jaterních testů
6. Celkové příznaky: únava, zvýšená chuť k jídlu, nadměrné pocení
7. Muskuloskeletální: třes, svalová slabost, proximální myopatie
8. Respirační: dušnost
9. Reprodukční: poruchy menstruačního cyklu, zhoršená plodnost
10. Metabolické: ztráta nebo přírůstek hmotnosti, nesnášenlivost tepla nebo chladu, horečka Další informace naleznete v nejnovější brožuře pro výzkumníka DITPA (IB) včetně dodatků.

Kromě toho je známo, že mnoho léků ovlivňuje farmakokinetiku a metabolismus hormonů štítné žlázy změnou absorpce, syntézy, sekrece, vazby na protein a/nebo odpovědi cílové tkáně a může také změnit terapeutickou odpověď na přípravky hormonů štítné žlázy, jako je levothyroxin. Kromě toho mohou mít hormony štítné žlázy a stav štítné žlázy různé účinky na farmakokinetiku a působení jiných léků. Seznam interakcí lék-tyreoidální osa je uveden v informacích o předepisování prodávaných látek, jako je Synthroid® (tablety sodné soli levothyroxinu, USP), Abbott Laboratories a Cytomel® (tablety sodné soli liothyroninu), King Pharmaceuticals, Inc.

POPIS STUDIE

STUDIJNÍ CÍLE:

Primární cíl

• Vyhodnotit DITPA jako látku modifikující lipidy v kombinaci se standardní terapií u pacientů s hladinami LDL-C vyššími, než jsou cíle NCEP ATP III, jak je stanoveno podle rizikové kategorie pacienta, za účelem dosažení cílů NCEP III LDL-C (viz Příloha C).

Sekundární cíle

• Vyhodnotit účinek DITPA na další lipidové cíle: triglyceridy, celkový cholesterol, poměr celkového cholesterolu k HDL, poměr LDL k HDL, HDL cholesterol, lipoprotein a (Lp (a)), apolipoprotein A-I, apolipoprotein B100 a LDL subfrakce
• Vyhodnotit vliv DITPA na váhu a obvod pasu
• Vyhodnotit účinek DITPA na vysoce citlivý C-reaktivní protein (hs CRP)
• Vyhodnotit bezpečnost DITPA u této populace pacientů

NÁVRH STUDIE: Toto je jednocentrová, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k hodnocení hyperlipidemických pacientů na standardní hypolipidemické léčbě s hladinami LDL-C přesahujícími cíle NCEP ATP III. Po 4týdenní pre-randomizační fázi s dietním poradenstvím a 2týdenním zavádění placeba budou způsobilí pacienti randomizováni (1:1:1), aby dostávali DITPA (90 mg/den, 180 mg/den), nebo Placebo na celkovou dobu léčby 12 týdnů.

Šedesát 60 pacientů bude randomizováno do 1 ze 3 léčebných skupin v poměru 1:1:1 (tj. 20 pacientů na léčebnou skupinu):

• DITPA v dávce 90 mg/den (45 mg BID perorálně)
• DITPA v dávce 180 mg/den (90 mg BID perorálně)
• Placebo (BID užívaná perorálně)

Ti pacienti randomizovaní k užívání DITPA v dávce 90 mg/den budou dostávat 45 mg/den po dobu prvních 2 týdnů a následně 90 mg/den po dobu 10 týdnů.

Ti pacienti randomizovaní k užívání DITPA v dávce 180 mg/den budou dostávat 45 mg/den po dobu prvních 2 týdnů, následovaných 90 mg/den po další 2 týdny a poté 180 mg/den po dobu 8 týdnů.

Q1, Q2 = první a druhá kvalifikační hodnota LDL cholesterolu pomocí Friedewaldova výpočtu

DÉLKA STUDIE A POČET NÁVŠTĚV: Studie se bude skládat ze screeningové fáze s dietním poradenstvím ATP III, fáze před randomizací, která se bude skládat z dietního poradenství plus 2týdenní zaváděcí období s placebem, a 12týdenní fáze léčby . Pacienti budou sledováni 28 dní po ukončení návštěvy léčby. Celková doba studia bude přibližně 20 týdnů.

Pacienti budou sledováni přibližně 9 návštěv: screeningová návštěva, 2 předrandomizační návštěvy (Q1 a Q2), základní návštěva/týden 0, týden 2, 4, 8, 12/ návštěvy na konci léčby a týden 16/následovat - návštěva.

STUDIJTE DROG

STUDIE LÉČBY, KTERÁ JE NUTNÉ PODÁVAT: DITPA tobolky Kyselina 3,5-dijodthyropropionová neboli DITPA je aktivní farmaceutická složka (API). Chemická struktura DITPA je uvedena níže: Molekulární vzorec: C15H12I2O4 Molekulová hmotnost: 510,1 Chemický název: Kyselina 3,5-dijodthyropropionová

INFORMACE O DÁVKOVÁNÍ: Pacienti by měli být poučeni, aby užívali 1 tobolku ráno 30 minut před snídaní a 1 tobolku večer 30 minut před večeří. Tyto 2 dávky by měly být užity s odstupem přibližně 10-12 hodin. Kapsle se užívají ústy s plnou sklenicí vody. Pacienti by měli být poučeni, aby tobolky nedrtily, nelámaly ani nežvýkaly a tobolky polykali celé.

Zaslepení: Přiřazení léčby a administrace budou dvojitě zaslepené. Všichni pacienti obdrží lékové karty obsahující kapsle studovaného léku (aktivní a/nebo placebo). Tobolky 45 mg, 90 mg a placebo budou vypadat identicky a dávka bude neidentifikovatelná.

STUDIJNÍ PŘEDMĚTY

POPULACE STUDIE: Populace ve studii se skládá z pacientů, kteří mají hladiny LDL-C vyšší než cíle ATP NCEP III, jak je stanoveno podle rizikové kategorie pacienta navzdory standardní terapii modifikující lipidy.

KRITÉRIA PRO VSTUP DO STUDIA (FÁZE PŘED RANDOMIZACE)

Předrandomizační kritéria:

Pacienti jsou způsobilí pro vstup do studie na základě následujících kritérií:

1. Muž nebo žena starší nebo rovnající se 18 letům
2. Samice nesmí být březí ani kojící. Ženy ve fertilním věku a muži musí používat spolehlivou antikoncepci
3. Hladina LDL-C vyšší než cíle NCEP, jak je stanoveno rizikovou kategorií pacientů podle kritérií NCEP ATP III
4. Kategorie rizika pro koronární srdeční onemocnění a ekvivalent koronárního srdečního onemocnění s cílem LDL <100 mg/dl
5. Výchozí lipidová kritéria: LDL-C = 100 až 160 mg/dl a hladina triglyceridů = 100 až 500 mg/dl
6. Normální funkční testy štítné žlázy (celkový T3, celkový T4 a TSH)
7. Hemoglobin A1C < 8,5 % při stabilním perorálním hypoglykemickém nebo inzulínovém režimu
8. Stabilní farmakoterapie modifikující lipidy (včetně statinu) po dobu nejméně 2 týdnů před vstupem do studie. Pacienti musí užívat alespoň polovinu maximálních dávek statinů (podle hodnocení zkoušejícího) nebo musí statiny netolerovat tak, že dávky nejsou dosažitelné.
9. Umět dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení před randomizací:

Pacienti nebudou způsobilí pro studii na základě následujících kritérií:

1. Anamnéza poruch štítné žlázy jakékoli formy během 24 týdnů před vstupem do studie
2. Aktivní onemocnění jater a/nebo jaterní transaminázy vyšší než 1,5 násobek horní hranice normálu
3. Aktivní myokarditida, hypertrofická kardiomyopatie, nekorigované primární onemocnění chlopní, restriktivní kardiomyopatie, nekorigovaná vrozená srdeční vada nebo konstriktivní perikarditida
4. Infarkt myokardu, nestabilní ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda nebo procedura koronární revaskularizace během 24 týdnů před vstupem do studie
5. Středně těžké nebo těžké symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III a IV New York Heart Association)
6. Závislost na drogách nebo alkoholu nebo jiné stavy, které mohou ovlivnit dodržování studie
7. Renální insuficience (sérový kreatinin > 2 mg/dl)
8. Subjekty užívající jiné hormonální terapie (jiné než perorální antikoncepce a postmenopauzální hormonální substituční terapii), např. glukokortikoidy, androgeny nebo růstové hormony
9. Užívání doplňků štítné žlázy (levothyroxin, liothyronin atd.) nebo jakéhokoli přípravku obsahujícího tyreomimetika během 24 týdnů před vstupem do studie
10. Anamnéza koagulopatie nebo užívání antikoagulancií, jako je warfarin
11. Nestabilní endokrinní/metabolický syndrom, který může ovlivnit metabolismus lipidů
12. Anamnéza síňové nebo ventrikulární arytmie
13. Diagnóza jiných nekardiálních základních zdravotních stavů, u kterých se očekává, že ovlivní jejich mortalitu do 24 týdnů po randomizaci

KRITÉRIA PRO NÁHODNOST

Kritéria randomizace:

Pacienti jsou způsobilí k randomizaci na základě následujících kritérií:

1. Hladina LDL-C vyšší než cíle NCEP, jak je stanoveno rizikovou kategorií pacientů podle kritérií NCEP ATP III
2. Kategorie rizika pro koronární srdeční onemocnění a ekvivalent koronárního srdečního onemocnění s cílem LDL <100 mg/dl
3. Výchozí lipidová kritéria: LDL-C = 100 až 160 mg/dl (vypočteno z výsledků lipidů za Q1 a Q2) a hladina triglyceridů = 100 až 500 mg/dl
4. Při antihypertenzní léčbě musí být terapie stabilní alespoň 4 týdny před randomizací
5. Stabilní farmakoterapie modifikující lipidy po dobu nejméně 6 týdnů před randomizací
6. Dodržování pokynů pro dávkování léků během jednoduše zaslepeného zaváděcího období s placebem je 80 % až 120 %, měřeno počítáním pilulek.

Kritéria vyloučení náhodnosti:

Pacienti nebudou způsobilí k randomizaci na základě následujících kritérií:

1. Významné změny klinického stavu ze screeningové návštěvy, které by zabránily tomu, aby byl pacient vhodným kandidátem.

   POSTUPY STUDIE: Pořadí a načasování studijních postupů viz Příloha A: Rozpis akcí. I když je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby se harmonogram dodržel, na každou studijní návštěvu bude existovat ± 5denní okno. Všechny návštěvy se vztahují k datu randomizace.

   PROHLÍŽENÍ (NÁVŠTÍVKA 1):

   Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas. Následující postupy mají být dokončeny při screeningové návštěvě (4 až 8 týdnů před randomizací):

   • Zkontrolujte seznam kritérií předrandomizace pro zařazení/vyloučení

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     • Hematologie/chemie
     • Vzorek moči
     • Těhotenský test
     • Funkční testy štítné žlázy
     • Lipidový panel nalačno
     • Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin).
   • Dietní poradenství (ATP III)

   PŘED-RANDOMIZAČNÍ NÁVŠTĚVA (Q1 – NÁVŠTĚVA 2):

   • Odeberte laboratorní vzorky: Lipidový panel nalačno (první kvalifikační LDL-C (Q1))
   • Dietní poradenství (ATP III)

   ZÁBĚHOVÁ NÁVŠTĚVA PLACEBA (Q2 – NÁVŠTĚVA 3):

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     • Lipidový panel nalačno (druhý kvalifikační LDL-C (Q2))
     • PT/INR
     • Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin).
     • Posuďte pacienta na kvalifikační průměr vypočítaný LDL-C
   • Dietní poradenství (ATP III)
   • Výdej placeba na 2týdenní lékovou kartu

   ZÁKLADNÍ STAV (NÁVŠTÍVKA 4):

   Jakmile je pacient uznán způsobilým, měly by být do 7 dnů před randomizací dokončeny následující základní postupy:

   • Posoudit compliance pacienta k lékům (placebo run-in)
   • Zkontrolujte seznam kritérií randomizace pro zařazení/vyloučení
   • Získejte randomizační číslo pacienta a číslo soupravy (do 2 dnů před podáním studovaného léku)
   • Prohlédněte si anamnézu a anamnézu léků
   • Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, výška, oční vyšetření, měření pasu
   • DEXA sken pro složení tělesného tuku a minerální hustotu kostí
   • Hodnocení příznaků štítné žlázy: Škála příznaků hypertyreózy, Modifikovaný Billewiczův index pro hypotyreózu a Škála příznaků hypotyreózy
   • Echokardiogram
   • Elektrokardiogram (EKG)

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     • Hematologie/chemie
     • Analýza moči
     • hsCRP
     • Sérové ​​kostní markery (osteokalcin, N-telopeptidy)
     • Těhotenský test
     • Funkční testy štítné žlázy
     • Lipidový panel nalačno
     • Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin).
     • PT/INR
     • Koncentrace DITPA
   • Nežádoucí účinky před randomizací a souběžná medikace

   LÉČEBNÉ OBDOBÍ (NÁVŠTĚVA 5):

   • Získejte nové číslo sady
   • Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, oční vyšetření, měření pasu
   • Hodnocení příznaků štítné žlázy: Škála příznaků hypertyreózy, Modifikovaný Billewiczův index pro hypotyreózu a Škála příznaků hypotyreózy
   • Nežádoucí účinky a souběžná medikace

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     • Funkční testy štítné žlázy
     • Lipidový panel nalačno
     • Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin).
     • Koncentrace DITPA
   • Vydejte studované léčivo a zhodnoťte komplianci studovaného léčiva

   LÉČEBNÁ DOBA (NÁVŠTĚVA 6):

   • Získejte nové číslo sady
   • Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, oční vyšetření, měření pasu
   • Hodnocení příznaků štítné žlázy: Škála příznaků hypertyreózy, Modifikovaný Billewiczův index pro hypotyreózu a Škála příznaků hypotyreózy
   • EKG
   • Nežádoucí účinky a souběžná medikace

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     • Hematologie/chemie
     • Analýza moči
     • Těhotenský test
     • Funkční testy štítné žlázy
     • Lipidový panel nalačno
     • Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin).
     • PT/INR
     • Koncentrace DITPA
   • Vydejte studované léčivo a zhodnoťte komplianci studovaného léčiva

   LÉČEBNÉ OBDOBÍ (NÁVŠTĚVA 7):

   • Získejte nové číslo sady
   • Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, oční vyšetření, měření pasu
   • Nežádoucí účinky a souběžná medikace

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     * Hematologie/chemie

     * Analýza moči

     • Těhotenský test
     • Lipidový profil nalačno
     • Koncentrace DITPA
   • Vydejte studované léčivo a zhodnoťte komplianci studovaného léčiva

   KONEC LÉČEBNÉ NÁVŠTĚVY (NÁVŠTĚVA 8): Pacienti ve studii, kteří dokončili 12 týdnů léčby nebo kteří ji předčasně ukončili (před 12. týdnem), budou hodnoceni na návštěvě na konci léčby. Pokud byla hodnocení provedena do 1 týdne po ukončení léčby, není třeba je opakovat, pokud není nutné další sledování z důvodu bezpečnosti.

   Je třeba absolvovat následující studijní postupy 12. týdne/8. návštěvy:

   • Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, oční vyšetření, měření pasu
   • DEXA sken pro složení tělesného tuku a minerální hustotu kostí
   • Hodnocení příznaků štítné žlázy: Škála příznaků hypertyreózy, Modifikovaný Billewiczův index pro hypotyreózu a Škála příznaků hypotyreózy
   • Echokardiogram
   • EKG
   • Nežádoucí účinky a souběžná medikace

   • Odebírat laboratorní vzorky:

     * Hematologie/chemie

     * Analýza moči

     * HsCRP

     * Sérové ​​kostní markery

     * Těhotenský test

     * Funkční testy štítné žlázy

     * Lipidový panel nalačno

     * Budoucí testy mohou zahrnovat lipoprotein (a), NMR lipoproteinovou subfrakční analýzu, homocystein, zánětlivé markery (PAI-1, selektiny, interleukiny, myeloperoxidázu, matrixové metaloproteinázy) a markery metabolismu (leptin a adiponektin)

     * PT/INR

   • Compliance studovaného léku

   NÁSLEDNÁ NÁVŠTĚVA (NÁVŠTĚVA 9):

   Pacienti ve studii budou sledováni 28 dní po návštěvě na konci léčby. Během této návštěvy by měly být provedeny následující postupy:

   - Fyzikální vyšetření, vitální funkce, váha, oční vyšetření, měření pasu

   - Vyhodnoťte nežádoucí účinky a souběžně užívané léky

   - Odebírat laboratorní vzorky:

   * Hematologie/chemie

   * Analýza moči

   • Těhotenský test
   • Funkční testy štítné žlázy
   • Lipidový profil nalačno

   NEPLÁNOVANÉ NÁVŠTĚVY: Pacienti ve studii by měli být hodnoceni a řízeni podle nejlepší lékařské praxe se zvláštní pozorností věnovanou bezpečnosti pacienta, posouzení potenciálních nežádoucích účinků souvisejících s léčbou a změnám klinického stavu.

   HODNOCENÍ: Pacienti ve studii budou během studie pečlivě sledováni z hlediska bezpečnosti a klinické odezvy. Výsledky všech hodnocení bezpečnosti a účinnosti musí být zaznamenány v CRF a ve zdrojových dokumentech.

   POPIS HODNOCENÍ A POSTUPŮ SPECIFICKÝCH PRO STUDII

   Informovaný souhlas: Pacienti musí dát písemný informovaný souhlas poté, co byla plně vysvětlena povaha studie, aby se mohli této studie zúčastnit. Před získáním písemného informovaného souhlasu nelze provádět žádné postupy specifické pro studii.

   Randomizace pacientů: Pacienti, kteří podepíší formulář informovaného souhlasu (ICF), dokončí všechna screeningová hodnocení, předrandomizační (kvalifikační) hodnocení a splní všechna vstupní kritéria, budou způsobilí pro randomizaci a zařazení do studie. Randomizace by měla proběhnout do 2 dnů před podáním studovaného léku. Všichni pacienti budou randomizováni způsobem 1:1:1 do 1 ze 3 léčebných skupin, aby se snížilo zkreslení výběru. Veškerá randomizace bude řízena centrálně GCRC.

   Lékařská a medikační anamnéza: Získá se kompletní záznam pacientovy lékařské anamnézy, dalších zdravotních stavů a ​​souběžně užívaných léků (včetně současných látek upravujících lipidy) a zaznamená se do lékařské tabulky a CRF.

   Fyzikální vyšetření, vitální funkce a hmotnost: Pacienti budou vyšetřeni vyšetřovatelem za účelem kompletního fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí (teplota, systolický a diastolický krevní tlak, puls a frekvence dýchání), měření pasu a hmotnosti. Výška bude měřena pouze na základní linii. Oční vyšetření, včetně funduskopického vyšetření a měření zrakové ostrosti, bude provedeno pouze při základní návštěvě a při návštěvě na konci léčby.

   Hodnocení příznaků štítné žlázy: K hodnocení a dokumentaci potenciálních příznaků souvisejících se štítnou žlázou budou použity tři škály klinických příznaků (škála příznaků hypertyreózy,60 modifikovaný Billewiczův index pro hypotyreózu,61, 62 a škála příznaků hypotyreózy). Podrobnosti viz příloha B. Škála hypotyreózy je sebehodnocení pacienta a pacient ji vyplní na začátku návštěvy. Stupnice hypertyreózy a modifikovaný Billewicz doplní zkoušející nebo pověřená osoba. Stejné stupnice se v současnosti používají v probíhajících studiích DITPA.

   Echokardiogram: Echokardiogram bude proveden na začátku a na návštěvě 8/na konci léčebné návštěvy pro monitorování bezpečnosti. Echokardiogramy budou z důvodu bezpečnosti a účinnosti interpretovány zaslepeným způsobem určeným kardiologem studie.

   Elektrokardiogram (EKG): Elektrokardiogram by měl být proveden při specifikovaných návštěvách.

   DEXA Scan: Dual Energy X-ray Absorptiometrie neboli skenování DEXA bude použito k měření minerální hustoty kostí a složení tělesného tuku.

   Laboratorní hodnocení:

   Následující laboratorní vyšetření budou provedena podle harmonogramu v příloze A:

   Hematologie Hemoglobin, Hemoglobin A1C, Hematokrit, RBC, MCV, MCH, Morfologie RBC, WBC s diferenciálem a krevní destičky Chemie Celkový bilirubin, alkalická fosfatáza, ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, LDH, močovinový dusík (BUN), Kreatinin, kreatininkináza, glukóza nalačno, sérový vápník, fosfor, celkový protein, albumin, sodík, kyselina močová, draslík, HCO3, amyláza a chlorid Analýza moči Krev, dusitany, bílkoviny, ketony, glukóza, pH a specifická hmotnost Těhotenský test Člověk Test choriového gonadotropinu (HCG) Funkční testy štítné žlázy Celkový T3, celkový T4 a TSH Lipidový panel nalačno Lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), cholesterol, triglyceridy a celkový cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinů (HDL) Ostatní lipidy a budoucí testování* Lipoprotein (a), apolipoprotein A, apolipoprotein B, lipoproteinové subfrakce NMR spektroskopií, homocystein, selektiny, interleukiny, PAI-1, myeloperoxidáza, matrix metaloproteinázy, leptin, adiponektin.

   PT/INR Protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr Kostní marker* Sérový osteokalcin a N-telopeptid Zánětlivé markery* Analýza CRP s vysokou citlivostí (hs CRP) na koncentrace DITPA* Minimální hladiny DITPA v ustáleném stavu * Testování vzorků na tyto parametry lze provést při později, po počáteční analýze účinnosti

   Hladovění: Pacienti budou instruováni, aby se postili alespoň 12 hodin před návštěvami 1, 2, 3, 5, 6, 8 a 9 pro odběry krve z lipidového panelu nalačno.

   Odběry krve na koncentrace DITPA: Krev na koncentrace DITPA bude odebrána alespoň 6 hodin po předchozí dávce studovaného léku. Pokud má pacient ranní schůzku, doporučuje se, aby si pacient ranní dávku vzal až po odběru krve. Pokud má pacient odpolední schůzku, měl by si vzít ranní dávku jako obvykle. Čas předchozí dávky by měl být zaznamenán ve zdrojových dokumentech a CRF.