Studio dell'acido 3,5-diiodotiropropionico (DITPA) in pazienti ipercolesterolemici

INTRODUZIONE

BACKGROUND: Negli ultimi anni, la necessità di raggiungere obiettivi terapeutici sempre più ambiziosi per le dislipidemie ha spinto la ricerca di agenti farmacologici più potenti per abbassare le concentrazioni di lipoproteine ​​​​aterogeniche circolanti e migliorare il trasporto inverso del colesterolo (RCT). Sebbene prove crescenti supportino l'uso di inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima reduttasi (o statine) come terapia principale per i pazienti che richiedono una terapia di modificazione dei lipidi, molti pazienti rimangono sottotrattati o non raggiungono il programma nazionale di educazione al colesterolo. NCEP) obiettivi consigliati.1-5 Riconoscendo dati nuovi ed emergenti, il NCEP III ha recentemente aggiornato le sue linee guida per riconoscere il potenziale di un obiettivo più aggressivo per le lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) di <70 mg/dl nei pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.3 Lo studio Treating to New Targets (TNT) ha dimostrato che anche nei pazienti con malattia coronarica stabile, un obiettivo inferiore a quello attualmente raccomandato, <80 mg/dl, può essere desiderabile per ridurre ulteriormente e/o prevenire gli eventi cardiovascolari ricorrenti.6 Più del 40% di tutti gli americani ha livelli di LDL di 130 mg/dl o superiori e 13 milioni di americani hanno una malattia coronarica che può trarre beneficio dalla terapia di modifica dei lipidi. In questi individui, per raggiungere l'obiettivo ottimale di LDL e trattare altre anomalie lipidiche associate, tra cui bassi livelli di colesterolo HDL e/o alti livelli di trigliceridi, molti pazienti richiederanno probabilmente una terapia di combinazione.3, 7-13 Tra i nuovi agenti terapeutici studiati ci sono gli analoghi selettivi dell'ormone tiroideo. Tali agenti mantengono la promessa di sfruttare le proprietà di abbassamento del colesterolo degli ormoni tiroidei presenti in natura, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), ma con una maggiore isoforma del recettore e specificità tissutale che dovrebbero tradursi in un profilo di sicurezza migliorato.14, 15 Diversamente statine, ormoni tiroidei e loro analoghi, oltre agli effetti di riduzione del colesterolo e delle LDL, possono abbassare favorevolmente i livelli di lipoproteina (a) (Lp(a)) e trigliceridi.15-22 Inoltre, a causa dei potenziali effetti genomici e non genomici mediati dall'ormone tiroideo sul cuore, alcune popolazioni, come quelle con insufficienza cardiaca congestizia, possono trarre un duplice vantaggio dall'uso di tale trattamento tireomimetico.15, 22, 23 1.1.1 Effetti dell'ormone tiroideo sul metabolismo lipidico La dislipidemia è stata a lungo associata a disturbi del metabolismo tiroideo (cioè ipotiroidismo) ed è potenzialmente reversibile con la terapia con ormone tiroideo.17, 18, 21 Le prime serie di autopsie hanno dimostrato un'aterosclerosi più grave nei soggetti con ipotiroidismo premorboso.24, 25 Negli studi su come lo stato dell'ormone tiroideo influenzi la cinetica delle lipoproteine ​​radiomarcate, è stato riscontrato che le LDL vengono eliminate meno rapidamente negli animali ipotiroidei e nell'uomo.26 Successivamente, il numero di recettori LDL epatici27 e l'espressione di mRNA28 si sono dimostrati inferiori negli animali ipotiroidei. Più recentemente, la caratterizzazione del promotore del gene del recettore LDL ha rivelato la presenza di elementi regolatori T3 funzionalmente importanti.29 Oltre ad abbassare le concentrazioni di colesterolo totale e LDL nei pazienti ipotiroidei trattati, in alcuni studi è stato dimostrato che la terapia ormonale tiroidea ha un impatto favorevole su lipoproteine ​​particolarmente aterogeniche, tra cui Lp(a)30 e piccole sottofrazioni LDL dense e ossidabili.31, 32 Infine, è stato dimostrato che la terapia sostitutiva con ormone tiroideo riduce la sintesi delle lipoproteine ​​apoB100 con conseguente diminuzione della produzione di lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL) e di trigliceridi epatici.33 Vi è ora anche una considerevole evidenza che gli agonisti del recettore dell'ormone tiroideo possono influenzare direttamente o indirettamente il trasporto inverso del colesterolo, il processo mediante il quale il colesterolo viene trasportato dalle cellule periferiche, comprese le cellule endoteliali cariche di colesterolo nella fase iniziale dell'aterosclerosi, al fegato per la conversione in acidi biliari. In primo luogo, l'ormone tiroideo influenza l'attività della lipoproteina apoA 1,34 che svolge diversi ruoli critici nelle HDL generatrici di RCT che trasportano il colesterolo dai tessuti periferici al fegato, sia come principale costituente proteico delle HDL che come attivatore della lecitina-colesterolo aciltransferasi. LCAT), che esterifica il colesterolo sulla superficie del pre-β-HDL. L'ApoA-I inoltre stabilizza e aumenta il livello della proteina della cassetta A1 legante l'ATP (ABCA1), che a sua volta promuove l'efflusso di colesterolo e fosfolipidi verso le particelle HDL nascenti. L'ormone tiroideo aumenta l'espressione genica dell'apoA-I nel fegato e nell'intestino, in parte attraverso un elemento di risposta dell'ormone tiroideo fiancheggiante 5'.35, 36 Recentemente è stato anche dimostrato che l'ormone tiroideo aumenta il recettore scavenger di classe B di tipo I (SR-BI), un altro regolatore delle concentrazioni sieriche di HDL e del flusso di colesterolo, nel fegato di topi trattati con T3 o GC-1 (un recettore dell'ormone tiroideo modulatore).37 Infine, è noto che gli ormoni tiroidei aumentano anche l'attività della colesterolo 7α-idrossilasi (CYP-7A1)38 che catalizza la fase di limitazione della velocità nella sintesi degli acidi biliari; al contrario, gli inibitori della HMG-CoA reduttasi hanno l'effetto opposto. Ci si aspetterebbe che questo aumento del CYP-7A1 indotto dall'ormone tiroideo aumenti l'escrezione di acidi biliari e colesterolo, come è stato osservato nell'ipertiroidismo.39 1.1.2 Precedenti ricerche cliniche Precedenti studi hanno studiato il potenziale terapeutico dei composti tireomimetici nella modificazione dei lipidi e nell'insufficienza cardiaca.14,15,40 Le prime indagini cliniche si sono concentrate sulla destrotiroxina (D-T4), un isomero D della tiroxina, che si pensava avesse azioni simili, ma producesse meno tachicardia e consumo di ossigeno miocardico.40, 41 Sebbene il DT4 fosse comunemente usato come farmaco per abbassare il colesterolo negli anni '70,42 non è più utilizzato nella pratica clinica. Gli effetti terapeutici del DT4 sono stati valutati nel Coronary Drug Project (CDP).

Il Coronary Drug Project è stato avviato nel 1965, principalmente per rispondere alla domanda prevalente sulla sicurezza e l'efficacia dell'uso a lungo termine di vari agenti per abbassare il colesterolo nei pazienti con malattia coronarica. Il Coronary Drug Project è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto tra il 1966 e il 1975. È stato progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di cinque farmaci modificanti i lipidi in 8.341 uomini, con una storia di precedente infarto del miocardio (MI). Nello studio sono stati valutati niacina, clofibrato, destrotiroxina e due regimi di estrogeni insieme a un braccio placebo.43, 44 DT4 è stato somministrato a 6,0 mg/giorno. L'endpoint primario era la mortalità complessiva a 5 anni. Dopo un follow-up medio di 36 mesi, a causa di una tendenza non significativa verso una maggiore mortalità nel braccio DT4 rispetto al placebo, il braccio DT4 è stato interrotto.

Come riconosciuto dai ricercatori originali, la differenza osservata DT4-placebo nella mortalità complessiva non è statisticamente significativa come giudicato dai metodi statistici utilizzati in questo studio.44 Tuttavia, dato l'andamento della mortalità e la bassa probabilità di eventuali benefici, si è deciso di interrompere il braccio DT4. Nell'interrompere il braccio DT4, la direzione dello studio ha riconosciuto che i risultati del CDP lasciavano aperta la possibilità che la destrotiroxina potesse essere efficace per un gruppo limitato di pazienti con infarto del miocardio (IM) accuratamente selezionati e per le persone senza CHD clinica. 44 L'effetto netto di DT4 sui lipidi sierici (la diminuzione osservata corretta per l'aumento concomitante per il gruppo placebo) è stata una diminuzione significativa e sostenuta rispetto ai livelli basali. La diminuzione è stata di circa il 12% nei livelli sierici di colesterolo e del 15-20% nei livelli sierici di trigliceridi a digiuno.44 In seguito allo studio, è stato rivelato che il DT4 dispensato nello studio conteneva meno dello 0,5% di levotiroxina (circa 30 µg di levotiroxina).44 È interessante notare che in seguito si scoprì che la contaminazione delle preparazioni commerciali di levotiroxina variava da lotto a lotto (dallo 0,5% al ​​2,3%).45 Inoltre, questa formulazione "DT4" ha avuto altri effetti tireomimetici significativi, portando alla soppressione del TSH che potrebbe essere diventata clinicamente rilevante con l'uso prolungato.47 Il dosaggio subottimale e gli effetti tireotossici dovuti alla contaminazione del farmaco possono spiegare perché oltre il 40% dei pazienti con DT4 ha richiesto un riduzione della dose.44 1.1.3 DITPA Il DITPA (acido 3,5-diiodotiropropionico) è un analogo dell'ormone tiroideo naturale (T3) che è stato specificamente progettato per migliorare le prestazioni cardiache con un minore potenziale di tachicardia.22, 40, 46 DITPA si lega agli stessi recettori α e β degli ormoni tiroidei come T3 ma con minore affinità.41 Nei modelli post-infartuali animali preclinici, DITPA ha migliorato la gestione del calcio, promosso l'angiogenesi e attenuato il rimodellamento ventricolare sinistro anomalo.47-53 In un modello di ratto di CHF, DITPA ha dimostrato un aumento della gittata cardiaca con aumenti di dp/dt ventricolare sinistro, paragonabili agli effetti osservati con T4, ma con una tachicardia significativamente inferiore. Inoltre, ci sono stati aumenti dell'espressione genica dell'RNA della catena pesante α-miosina (MHC) indotta dal trattamento DITPA.41 Quando valutato in combinazione con captopril, DITPA ha migliorato sia la gittata cardiaca che dp/dt, nonché ha aumentato il tasso di rilassamento del ventricolo sinistro rispetto al solo captopril.54 In un modello di coniglio post-infarto, il DITPA ha diminuito la pressione telediastolica del ventricolo sinistro e aumentato dp/dt positivo e negativo senza variazioni della frequenza cardiaca o della pressione sistolica del ventricolo sinistro.43 Nello stesso modello, l'uso di DITPA ha prevenuto il trasporto anormale di SERCA e la funzione contrattile anormale associata all'infarto del miocardio.42, 44 Recentemente è stato anche notato che DITPA migliora la funzione endoteliale dopo infarto del miocardio, un'azione mediata dall'ossido nitrico.55 L'obiettivo del presente studio è valutare la fattibilità del DITPA, un analogo dell'ormone tiroideo, come potenziale agente di modifica dei lipidi.

TOSSICITÀ CONOSCIUTE E POTENZIALI: Poiché il DITPA è un analogo dell'ormone tiroideo con azioni tiromimetiche, i profili di sicurezza e di effetti collaterali possono essere simili a quelli osservati con le preparazioni di ormoni tiroidei T3 e T4 (ad es. liotironina e levotiroxina). Sebbene l'azione tireomimetica eccessiva sia un effetto collaterale teorico, è anche possibile che si verifichi un ipotiroidismo tessuto-specifico se il farmaco non riesce ad avere un'attività tireomimetica sufficiente in un particolare tessuto. A causa degli effetti ipofisari del DITPA, può verificarsi un abbassamento secondario del TSH, che a sua volta può portare a una diminuzione della produzione endogena di T4. I potenziali effetti di tali cambiamenti biochimici teorici sono sconosciuti. Pertanto, la sicurezza DITPA sarà monitorata diligentemente durante lo studio attraverso molteplici esami, scale dei sintomi e valutazioni di laboratorio.

Sulla base degli effetti noti della tireotossicosi e dell'ipotiroidismo e degli effetti collaterali dei preparati T3 e T4, i potenziali effetti collaterali del DITPA possono includere:

1. Cardiovascolare: palpitazioni, tachicardia, aritmie, aumento del polso e della pressione sanguigna, insufficienza cardiaca, angina, infarto del miocardio, arresto cardiaco
2. Sistema nervoso centrale: mal di testa, iperattività, nervosismo, ansia, irritabilità, labilità emotiva, insonnia
3. Dermatologici: perdita di capelli, pelle calda umida o secca, rossore
4. Endocrino: diminuzione della densità minerale ossea, ginecomastia
5. Gastrointestinale: diarrea o costipazione, vomito, crampi addominali, aumenti dei test di funzionalità epatica
6. Sintomi generali: affaticamento, aumento dell'appetito, sudorazione eccessiva
7. Muscoloscheletrico: tremori, debolezza muscolare, miopatia prossimale
8. Respiratorio: dispnea
9. Riproduttivo: irregolarità mestruali, ridotta fertilità
10. Metabolico: perdita o aumento di peso, intolleranza al caldo o al freddo, febbre.

Inoltre, è noto che molti farmaci influenzano la farmacocinetica e il metabolismo dell'ormone tiroideo alterando l'assorbimento, la sintesi, la secrezione, il legame proteico e/o la risposta del tessuto bersaglio e possono anche alterare la risposta terapeutica ai preparati dell'ormone tiroideo come la levotiroxina. Inoltre, gli ormoni tiroidei e lo stato della tiroide possono avere vari effetti sulla farmacocinetica e sulle azioni di altri farmaci. Un elenco di interazioni farmaco-asse tiroideo è fornito nelle informazioni sulla prescrizione per agenti commercializzati come Synthroid® (compresse di levotiroxina sodica, USP), Abbott Laboratories e Cytomel® (compresse di sodio di liotironina), King Pharmaceuticals, Inc.

DESCRIZIONE DELLO STUDIO

OBIETTIVI DI STUDIO:

Obiettivo primario

• Valutare il DITPA come agente modificante i lipidi in combinazione con la terapia standard in pazienti con livelli di LDL-C superiori agli obiettivi NCEP ATP III determinati dalla categoria di rischio del paziente, al fine di raggiungere gli obiettivi NCEP III LDL-C (vedere Appendice C).

Obiettivi secondari

• Per valutare l'effetto del DITPA su altri bersagli lipidici: trigliceridi, colesterolo totale, rapporto tra colesterolo totale e HDL, rapporto tra LDL e HDL, colesterolo HDL, lipoproteina a (Lp (a)), apolipoproteina A-I, apolipoproteina B100 e sottofrazioni LDL
• Valutare l'effetto del DITPA su peso e circonferenza vita
• Valutare l'effetto del DITPA sulla proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs CRP)
• Per valutare la sicurezza di DITPA in questa popolazione di pazienti

DISEGNO DELLO STUDIO: Questo è uno studio monocentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare i pazienti iperlipidemici in terapia ipolipemizzante standard con livelli di LDL-C superiori agli obiettivi NCEP ATP III. Dopo una fase di pre-randomizzazione di 4 settimane con consulenza dietetica e un periodo di rodaggio con placebo di 2 settimane, i pazienti idonei saranno randomizzati (1:1:1) a ricevere DITPA (90 mg/giorno, 180 mg/giorno) o Placebo per una durata totale del trattamento di 12 settimane.

Sessanta 60 pazienti saranno randomizzati in 1 dei 3 gruppi di trattamento in un rapporto 1:1:1 (ovvero 20 pazienti per gruppo di trattamento):

• DITPA a 90 mg/die (45 mg BID assunti per via orale)
• DITPA a 180 mg/giorno (90 mg BID assunti per via orale)
• Placebo (BID assunto per via orale)

I pazienti randomizzati a ricevere DITPA a 90 mg/die riceveranno 45 mg/die per le prime 2 settimane, seguiti da 90 mg/die per 10 settimane.

Quei pazienti randomizzati a ricevere DITPA a 180 mg/die riceveranno 45 mg/die per le prime 2 settimane, seguiti da 90 mg/die per le successive 2 settimane e poi 180 mg/die per 8 settimane.

Q1, Q2 = primo e secondo valore di colesterolo LDL qualificante utilizzando il calcolo di Friedewald

DURATA DELLO STUDIO E NUMERO DI VISITE: Lo studio consisterà in una fase di screening con consulenza dietetica ATP III, una fase di pre-randomizzazione che consisterà in consulenza dietetica più un periodo di rodaggio con placebo di 2 settimane e una fase di trattamento di 12 settimane . I pazienti saranno visitati 28 giorni dopo la visita di fine trattamento. La durata totale dello studio sarà di circa 20 settimane.

I pazienti saranno visitati per circa 9 visite: visita di screening, 2 visite pre-randomizzazione (Q1 e Q2), una visita al basale/settimana 0, settimana 2, 4, 8, 12/visite di fine trattamento e una settimana 16/seguito visita di sopra.

STUDIO FARMACO

TRATTAMENTI DEL FARMACO IN STUDIO DA SOMMINISTRARE: Capsule DITPA L'acido 3,5-diiodotiropropionico, o DITPA, è l'ingrediente farmaceutico attivo (API). La struttura chimica di DITPA è mostrata di seguito: Formula molecolare: C15H12I2O4 Peso molecolare: 510,1 Nome chimico: acido 3,5-diiodotiropropionico

INFORMAZIONI SUL DOSAGGIO: I pazienti devono essere istruiti a prendere 1 capsula al mattino 30 minuti prima di colazione e 1 capsula alla sera 30 minuti prima del pasto serale. Le 2 dosi devono essere assunte a circa 10-12 ore di distanza. Le capsule devono essere assunte per via orale con un bicchiere pieno d'acqua. I pazienti devono essere istruiti a non frantumare, rompere o masticare le capsule e a deglutire le capsule intere.

BLINDING: Gli incarichi di trattamento e la somministrazione saranno in doppio cieco. Tutti i pazienti riceveranno schede farmaco contenenti capsule del farmaco oggetto dello studio (attivo e/o placebo). Le capsule da 45 mg, 90 mg e placebo appariranno identiche e la dose non sarà identificabile.

MATERIE DI STUDIO

POPOLAZIONE IN STUDIO: La popolazione in studio è composta da pazienti che hanno livelli di LDL-C superiori agli obiettivi NCEP III ATP, come determinato dalla categoria di rischio del paziente nonostante la terapia standard di modifica dei lipidi.

CRITERI PER ENTRARE ALLO STUDIO (FASE DI PRE-RANDOMIZZAZIONE)

Criteri di pre-randomizzazione:

I pazienti sono idonei per l'ingresso nello studio in base ai seguenti criteri:

1. Maschio o femmina maggiore o uguale a 18 anni di età
2. Le femmine non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile e gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile
3. Livello di LDL-C superiore agli obiettivi NCEP determinati dalla categoria di rischio dei pazienti in base ai criteri NCEP ATP III
4. Categoria di rischio per malattia coronarica e malattia coronarica equivalente con obiettivo LDL <100 mg/dL
5. Criteri lipidici al basale: C-LDL = da 100 a 160 mg/dL e livello di trigliceridi = da 100 a 500 mg/dL
6. Test di funzionalità tiroidea normale (T3 totale, T4 totale e TSH)
7. Emoglobina A1C <8,5% su un regime ipoglicemizzante orale o insulinico stabile
8. - In terapia farmacologica di modificazione lipidica stabile (inclusa una statina) per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono assumere almeno la metà delle dosi massime di statine (come valutato dallo sperimentatore) o essere intolleranti alle statine in modo tale che le dosi non siano raggiungibili.
9. In grado di dare il consenso informato

Criteri di esclusione pre-randomizzazione:

I pazienti non saranno eleggibili per lo studio in base ai seguenti criteri:

1. Storia di disturbi della tiroide di qualsiasi forma entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio
2. Malattia epatica attiva e/o transaminasi epatiche superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma
3. Miocardite attiva, cardiomiopatia ipertrofica, malattia valvolare primaria non corretta, cardiomiopatia restrittiva, cardiopatia congenita non corretta o pericardite costrittiva
4. Infarto del miocardio, cardiopatia ischemica instabile, ictus o procedura di rivascolarizzazione coronarica entro 24 settimane prima dell'ingresso nello studio
5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica moderata o grave (classe III e IV della New York Heart Association)
6. Dipendenza da droghe o alcol o altre condizioni che possono influire sulla compliance allo studio
7. Insufficienza renale (creatinina sierica > 2 mg/dL)
8. Soggetti che assumono altre terapie ormonali (diverse dagli agenti contraccettivi orali e dalla terapia ormonale sostitutiva in postmenopausa), ad es. glucocorticoidi, androgeni o ormoni della crescita
9. Uso di integratori tiroidei (levotiroxina, liotironina, ecc.) o qualsiasi preparazione contenente agenti tireomimetici nelle 24 settimane precedenti l'ingresso nello studio
10. Storia di coagulopatia o uso di anticoagulanti come il warfarin
11. Sindrome endocrina/metabolica instabile che può influenzare il metabolismo lipidico
12. Storia di aritmia atriale o ventricolare
13. Diagnosi di altre condizioni mediche di base non cardiache che dovrebbero avere un impatto sulla loro mortalità entro 24 settimane dalla randomizzazione

CRITERI DI RANDOMIZZAZIONE

Criteri di inclusione della randomizzazione:

I pazienti sono idonei per la randomizzazione in base ai seguenti criteri:

1. Livello di LDL-C superiore agli obiettivi NCEP determinati dalla categoria di rischio dei pazienti in base ai criteri NCEP ATP III
2. Categoria di rischio per malattia coronarica e malattia coronarica equivalente con obiettivo LDL <100 mg/dL
3. Criteri lipidici al basale: C-LDL = da 100 a 160 mg/dL (come calcolato dai risultati dei lipidi Q1 e Q2) e livello di trigliceridi = da 100 a 500 mg/dL
4. Se in terapia antipertensiva, la terapia deve essere stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione
5. - Farmacoterapia di modificazione lipidica stabile per almeno 6 settimane prima della randomizzazione
6. La conformità con le istruzioni di dosaggio dei farmaci durante il periodo di rodaggio del placebo in singolo cieco è compresa tra l'80% e il 120%, misurata dal conteggio delle pillole.

Criteri di esclusione della randomizzazione:

I pazienti non saranno idonei per la randomizzazione in base ai seguenti criteri:

1. Cambiamenti significativi nello stato clinico dalla visita di screening che precluderebbero al paziente di essere un candidato appropriato.

   PROCEDURE DI STUDIO: Fare riferimento all'Appendice A: Programma degli eventi per la sequenza e la tempistica delle procedure di studio. Sebbene sia necessario compiere ogni sforzo per rispettare il programma, ci sarà una finestra di ± 5 giorni per ogni visita di studio. Tutte le visite sono in riferimento alla data di randomizzazione.

   PROIEZIONE (VISITA 1):

   È necessario ottenere un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. Le seguenti procedure devono essere completate alla visita di screening (da 4 a 8 settimane prima della randomizzazione):

   • Rivedere l'elenco dei criteri di pre-randomizzazione di inclusione/esclusione

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     • Ematologia/chimica
     • Campione di urina
     • Test di gravidanza
     • Test di funzionalità tiroidea
     • Pannello lipidico a digiuno
     • I test futuri potrebbero includere la lipoproteina (a), l'analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, l'omocisteina, i marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e i marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)
   • Consulenza dietetica (ATP III)

   VISITA PRE-RANDOMIZZAZIONE (Q1 - VISITA 2):

   • Raccolta di campioni di laboratorio: pannello lipidico a digiuno (primo colesterolo LDL qualificante (Q1))
   • Consulenza dietetica (ATP III)

   VISITA PLACEBO DI RUN-IN (Q2 - VISITA 3):

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     • Pannello lipidico a digiuno (secondo colesterolo LDL qualificato (Q2))
     • PT/INR
     • I test futuri potrebbero includere la lipoproteina (a), l'analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, l'omocisteina, i marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e i marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)
     • Valutare il paziente per la media qualificante calcolata di LDL-C
   • Consulenza dietetica (ATP III)
   • Dispensare la scheda del farmaco di 2 settimane con placebo

   LINEA DI BASE (VISITA 4):

   Una volta che il paziente è ritenuto idoneo, le seguenti procedure di riferimento devono essere completate entro 7 giorni prima della randomizzazione:

   • Valutare la compliance farmacologica del paziente (placebo run-in)
   • Rivedere l'elenco dei criteri di randomizzazione di inclusione/esclusione
   • Ottenere un numero di randomizzazione del paziente e un numero di kit (entro 2 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio)
   • Rivedere la storia medica e farmacologica
   • Esame fisico, segni vitali, peso, altezza, visita oculistica, misura della vita
   • Scansione DEXA per la composizione del grasso corporeo e la densità minerale ossea
   • Valutazione dei sintomi della tiroide: scala dei sintomi dell'ipertiroidismo, indice di Billewicz modificato per l'ipotiroidismo e scala dei sintomi dell'ipotiroidismo
   • Ecocardiogramma
   • Elettrocardiogramma (ECG)

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     • Ematologia/chimica
     • Analisi delle urine
     • hsCRP
     • Marcatori ossei sierici (osteocalcina, N-telopeptidi)
     • Test di gravidanza
     • Test di funzionalità tiroidea
     • Pannello lipidico a digiuno
     • I test futuri potrebbero includere la lipoproteina (a), l'analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, l'omocisteina, i marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e i marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)
     • PT/INR
     • Concentrazione DITPA
   • Eventi avversi pre-randomizzazione e farmaci concomitanti

   PERIODO DI TRATTAMENTO (VISITA 5):

   • Ottenere un nuovo numero di kit
   • Esame fisico, segni vitali, peso, visita oculistica, misure della vita
   • Valutazione dei sintomi della tiroide: scala dei sintomi dell'ipertiroidismo, indice di Billewicz modificato per l'ipotiroidismo e scala dei sintomi dell'ipotiroidismo
   • Eventi avversi e farmaci concomitanti

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     • Test di funzionalità tiroidea
     • Pannello lipidico a digiuno
     • I test futuri potrebbero includere la lipoproteina (a), l'analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, l'omocisteina, i marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e i marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)
     • Concentrazione DITPA
   • Somministrare il farmaco oggetto dello studio e valutare la compliance del farmaco oggetto dello studio

   PERIODO DI TRATTAMENTO (VISITA 6):

   • Ottenere un nuovo numero di kit
   • Esame fisico, segni vitali, peso, visita oculistica, misura della vita
   • Valutazione dei sintomi della tiroide: scala dei sintomi dell'ipertiroidismo, indice di Billewicz modificato per l'ipotiroidismo e scala dei sintomi dell'ipotiroidismo
   • ECG
   • Eventi avversi e farmaci concomitanti

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     • Ematologia/chimica
     • Analisi delle urine
     • Test di gravidanza
     • Test di funzionalità tiroidea
     • Pannello lipidico a digiuno
     • I test futuri potrebbero includere la lipoproteina (a), l'analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, l'omocisteina, i marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e i marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)
     • PT/INR
     • Concentrazione DITPA
   • Somministrare il farmaco oggetto dello studio e valutare la compliance del farmaco oggetto dello studio

   PERIODO DI TRATTAMENTO (VISITA 7):

   • Ottenere un nuovo numero di kit
   • Esame fisico, segni vitali, peso, visita oculistica, misura della vita
   • Eventi avversi e farmaci concomitanti

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     * Ematologia/chimica

     * Analisi delle urine

     • Test di gravidanza
     • Profilo lipidico a digiuno
     • Concentrazione DITPA
   • Somministrare il farmaco oggetto dello studio e valutare la compliance del farmaco oggetto dello studio

   VISITA DI FINE TRATTAMENTO (VISITA 8): i pazienti dello studio che hanno completato 12 settimane di trattamento o che hanno interrotto anticipatamente (prima della settimana 12) saranno valutati alla visita di fine trattamento. Se le valutazioni sono state eseguite entro 1 settimana dall'interruzione, non è necessario ripeterle, a meno che non sia necessario un follow-up per motivi di sicurezza.

   Le seguenti procedure di studio della Settimana 12/Visita 8 devono essere completate:

   • Esame fisico, segni vitali, peso, visita oculistica, misura della vita
   • Scansione DEXA per la composizione del grasso corporeo e la densità minerale ossea
   • Valutazione dei sintomi della tiroide: scala dei sintomi dell'ipertiroidismo, indice di Billewicz modificato per l'ipotiroidismo e scala dei sintomi dell'ipotiroidismo
   • Ecocardiogramma
   • ECG
   • Eventi avversi e farmaci concomitanti

   • Raccogli campioni di laboratorio:

     * Ematologia/chimica

     * Analisi delle urine

     *HsCRP

     * Marcatori ossei sierici

     * Test di gravidanza

     * Test di funzionalità tiroidea

     * Pannello lipidico a digiuno

     * I test futuri potrebbero includere lipoproteina (a), analisi della sottofrazione delle lipoproteine ​​NMR, omocisteina, marcatori infiammatori (PAI-1, selectine, interleuchine, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice) e marcatori del metabolismo (leptina e adiponectina)

     *PT/INR

   • Studia la compliance del farmaco

   VISITA DI FOLLOW-UP (VISITA 9):

   I pazienti dello studio saranno visitati 28 giorni dopo la visita di fine trattamento. Durante questa visita dovrebbero essere completate le seguenti procedure:

   - Esame fisico, segni vitali, peso, visita oculistica, misura della vita

   - Valutare gli eventi avversi e i farmaci concomitanti

   - Raccogliere campioni di laboratorio:

   * Ematologia/chimica

   * Analisi delle urine

   • Test di gravidanza
   • Test di funzionalità tiroidea
   • Profilo lipidico a digiuno

   VISITE NON PROGRAMMATE: i pazienti dello studio devono essere valutati e gestiti seguendo la migliore pratica medica con particolare attenzione alla sicurezza del paziente, alla valutazione di potenziali eventi avversi correlati al trattamento e ai cambiamenti dello stato clinico.

   VALUTAZIONI: I pazienti dello studio saranno attentamente monitorati durante lo studio per la sicurezza e la risposta clinica. I risultati di tutte le valutazioni di sicurezza ed efficacia devono essere registrati nel CRF e nei documenti di origine.

   DESCRIZIONE DELLE VALUTAZIONI E PROCEDURE SPECIFICHE DI STUDIO

   Consenso informato: i pazienti devono fornire un consenso informato scritto, dopo che la natura dello studio è stata completamente spiegata, per partecipare a questo studio. Nessuna procedura specifica dello studio può essere eseguita prima dell'ottenimento del consenso informato scritto.

   Randomizzazione dei pazienti: i pazienti che firmano un modulo di consenso informato (ICF), completano tutte le valutazioni di screening, le valutazioni pre-randomizzazione (qualificazione) e soddisfano tutti i criteri di ammissione, saranno idonei per la randomizzazione e l'arruolamento nello studio. La randomizzazione deve avvenire entro 2 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio. Tutti i pazienti saranno randomizzati in modo 1:1:1 a 1 dei 3 gruppi di trattamento al fine di ridurre il bias di selezione. Tutta la randomizzazione sarà gestita centralmente dal GCRC.

   Anamnesi medica e farmacologica: verrà ottenuta e registrata nella cartella clinica e nella CRF una registrazione completa della storia medica del paziente, di altre condizioni mediche e dei farmaci concomitanti (inclusi gli attuali agenti di modifica dei lipidi).

   Esame fisico, segni vitali e peso: i pazienti saranno visitati da un investigatore per un esame fisico completo, segni vitali (temperatura, pressione arteriosa sistolica e diastolica, polso e frequenza respiratoria), misurazione della vita e peso. L'altezza sarà misurata solo alla linea di base. L'esame della vista, compreso un esame del fondo oculare e la misurazione dell'acuità visiva, sarà condotto solo alla visita di riferimento e alla visita di fine trattamento.

   Valutazione dei sintomi della tiroide: tre scale dei sintomi clinici (scala dei sintomi dell'ipertiroidismo, 60 indice Billewicz modificato per l'ipotiroidismo, 61, 62 e la scala dei sintomi dell'ipotiroidismo) saranno utilizzate per valutare e documentare i potenziali sintomi correlati alla tiroide. Vedi allegato B per i dettagli. La scala dell'ipotiroidismo è un'autovalutazione del paziente e verrà completata dal paziente all'inizio della visita. La scala dell'ipertiroidismo e il Billewicz modificato saranno completati dallo sperimentatore o dal designato. Le stesse scale sono attualmente in uso negli studi DITPA in corso.

   Ecocardiogramma: verrà eseguito un ecocardiogramma al basale e alla visita 8/fine del trattamento per il monitoraggio della sicurezza. Gli ecocardiogrammi saranno interpretati da un cardiologo dello studio designato per la sicurezza e l'efficacia, in cieco.

   Elettrocardiogramma (ECG): un elettrocardiogramma deve essere eseguito alle visite specificate.

   Scansione DEXA: l'assorbimetria a raggi X a doppia energia, o scansione DEXA, verrà utilizzata per misurare la densità minerale ossea e la composizione del grasso corporeo.

   Valutazioni di laboratorio:

   I seguenti test di laboratorio saranno eseguiti secondo il programma in Appendice A:

   Ematologia Emoglobina, emoglobina A1C, ematocrito, globuli rossi, MCV, MCH, globuli rossi Morfologia, globuli bianchi con differenziale e piastrine Chimica Bilirubina totale, fosfatasi alcalina, ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, LDH, azoto ureico (BUN), Creatinina, creatinina chinasi, glucosio a digiuno, calcio sierico, fosforo, proteine ​​totali, albumina, sodio, acido urico, potassio, HCO3, amilasi e cloruro Analisi delle urine Sangue, nitriti, proteine, chetoni, glucosio, pH e peso specifico Test di gravidanza Umano Test della gonadotropina corionica (HCG) Test di funzionalità tiroidea T3 totale, T4 totale e TSH Pannello lipidico a digiuno Colesterolo LDL (lipoproteine ​​a bassa densità), colesterolo HDL (lipoproteine ​​ad alta densità), trigliceridi e colesterolo totale Altri lipidi e test futuri* Lipoproteine (a), apolipoproteina A, apolipoproteina B, sottofrazioni lipoproteiche mediante spettroscopia NMR, omocisteina, selectine, interleuchine, PAI-1, mieloperossidasi, metalloproteinasi della matrice, leptina, adiponectina.

   PT/INR Tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale Marcatore osseo* Osteocalcina sierica e N-telopeptide Marcatori infiammatori* CRP ad alta sensibilità (hs CRP) Analisi per le concentrazioni di DITPA* Livelli minimi di DITPA allo stato stazionario * Il test dei campioni per questi parametri può essere eseguito a in un secondo momento, a seguito di una prima analisi di efficacia

   Digiuno: i pazienti saranno istruiti a digiunare almeno 12 ore prima delle visite 1, 2, 3, 5, 6, 8 e 9 per i prelievi di sangue del pannello lipidico a digiuno.

   Prelievi di sangue per le concentrazioni di DITPA: Il sangue per le concentrazioni di DITPA verrà prelevato almeno 6 ore dopo la dose precedente del farmaco oggetto dello studio. Si raccomanda che se il paziente ha un appuntamento mattutino, il paziente non deve assumere la dose mattutina fino a dopo il prelievo di sangue. Se il paziente ha un appuntamento pomeridiano, il paziente deve assumere la dose mattutina come al solito. L'ora della dose precedente deve essere registrata nei documenti di origine e nel CRF.