Estudo do Ácido 3,5-Diiodotiropropiônico (DITPA) em Pacientes Hipercolesterolêmicos

INTRODUÇÃO

FUNDAMENTO: Nos últimos anos, a necessidade de atingir metas terapêuticas cada vez mais ambiciosas para as dislipidemias levou à busca de agentes farmacológicos mais potentes para diminuir as concentrações circulantes de lipoproteínas aterogênicas e aumentar o transporte reverso de colesterol (RCT). Embora evidências crescentes apoiem o uso de inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima redutase (ou estatinas) como a principal terapia para pacientes que necessitam de terapia de modificação lipídica, muitos pacientes permanecem subtratados ou não atingem o Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol ( NCEP) metas recomendadas.1-5 Reconhecendo dados novos e emergentes, o NCEP III atualizou recentemente suas diretrizes para reconhecer o potencial de uma meta de lipoproteína de baixa densidade (LDL) mais agressiva de <70 mg/dl em pacientes com alto risco de eventos cardiovasculares.3 O estudo Treating to New Targets (TNT) mostrou que, mesmo em pacientes com doença arterial coronariana estável, uma meta menor do que a atualmente recomendada, <80 mg/dl, pode ser desejável para reduzir ainda mais e/ou prevenir eventos cardiovasculares recorrentes.6 Mais de 40% de todos os americanos têm níveis de LDL de 130 mg/dl ou mais, e 13 milhões de americanos têm doença arterial coronariana que pode se beneficiar da terapia de modificação lipídica. Nesses indivíduos, para atingir a meta ideal de LDL e tratar outras anormalidades lipídicas associadas, incluindo baixo colesterol HDL e/ou triglicerídeos altos, muitos pacientes provavelmente precisarão de terapia combinada.3, 7-13 Entre os novos agentes terapêuticos investigados estão os análogos seletivos do hormônio tireoidiano. Esses agentes prometem aproveitar as propriedades de redução do colesterol dos hormônios tireoidianos naturais, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), mas com maior isoforma de receptor e especificidade de tecido que deve resultar em um perfil de segurança aprimorado.14, 15 Ao contrário estatinas, hormônios tireoidianos e seus análogos, além dos efeitos de redução do colesterol e do LDL, podem diminuir favoravelmente os níveis de lipoproteína (a) (Lp(a)) e triglicerídeos.15-22 Além disso, devido aos potenciais efeitos genômicos e não genômicos mediados pelo hormônio tireoidiano no coração, certas populações, como aquelas com insuficiência cardíaca congestiva, podem obter benefícios duplos do uso de tal tratamento tiromimético.15, 22, 23 1.1.1 Efeitos do hormônio tireoidiano no metabolismo lipídico A dislipidemia há muito tem sido associada a distúrbios do metabolismo tireoidiano (ou seja, hipotireoidismo) e é potencialmente reversível pela terapia com hormônio tireoidiano.17, 18, 21 Séries de autópsias iniciais demonstraram aterosclerose mais grave em indivíduos com hipotireoidismo pré-mórbido.24, 25 Em estudos sobre como o status do hormônio tireoidiano afetou a cinética das lipoproteínas radiomarcadas, descobriu-se que o LDL é eliminado menos rapidamente em animais com hipotireoidismo e no homem.26 Posteriormente, o número de receptores de LDL hepáticos27 e a expressão de mRNA28 mostraram-se menores em animais com hipotireoidismo. Mais recentemente, a caracterização do promotor do gene do receptor de LDL revelou a presença de elementos reguladores de T3 funcionalmente importantes.29 Além de diminuir as concentrações de colesterol total e LDL em pacientes com hipotireoidismo tratados, a terapia com hormônio tireoidiano demonstrou em alguns estudos ter um impacto favorável em lipoproteínas particularmente aterogênicas, incluindo Lp(a)30 e pequenas subfrações de LDL densas e oxidáveis.31, 32 Finalmente, a terapia de reposição hormonal da tireoide demonstrou diminuir a síntese de lipoproteína apoB100 com uma diminuição resultante na produção de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) e na produção hepática de triglicerídeos.33 Agora também há evidências consideráveis ​​de que os agonistas dos receptores do hormônio tireoidiano podem afetar direta ou indiretamente o transporte reverso do colesterol, o processo pelo qual o colesterol é transportado das células periféricas, incluindo as células endoteliais carregadas de colesterol no estágio inicial da aterosclerose, para o fígado para conversão em ácidos biliares. Primeiro, o hormônio tireoidiano afeta a atividade da lipoproteína apoA 1,34 que desempenha vários papéis críticos no HDL gerador de RCT que transporta o colesterol dos tecidos periféricos para o fígado, como o principal constituinte proteico do HDL e um ativador da lecitina-colesterol aciltransferase ( LCAT), que esterifica o colesterol na superfície do pré-β-HDL. A ApoA-I também estabiliza e aumenta o nível da proteína cassete A1 de ligação ao ATP (ABCA1), que, por sua vez, promove o efluxo de colesterol e fosfolipídios para as partículas HDL nascentes. O hormônio tireoidiano aumenta a expressão do gene apoA-I no fígado e no intestino, em parte por meio de um elemento de resposta do hormônio tireoidiano flanqueador 5'.35, 36 Também foi demonstrado recentemente que o hormônio tireoidiano aumentou o receptor scavenger classe B tipo I (SR-BI), outro regulador das concentrações séricas de HDL e do fluxo de colesterol, em fígados de camundongos tratados com T3 ou GC-1 (um receptor do hormônio tireoidiano modulador).37 Finalmente, os hormônios tireoidianos também são conhecidos por aumentar a atividade do colesterol 7α-hidroxilase (CYP-7A1)38, que catalisa a etapa limitante da velocidade na síntese de ácidos biliares; em contraste, os inibidores da HMG-CoA redutase têm o efeito oposto. Espera-se que esse aumento induzido pelo hormônio tireoidiano no CYP-7A1 aumente a excreção de ácidos biliares e colesterol, como foi observado no hipertireoidismo.39 1.1.2 Pesquisa clínica anterior Estudos anteriores investigaram o potencial terapêutico de compostos tiromiméticos na modificação lipídica e insuficiência cardíaca.14,15,40 A investigação clínica inicial concentrou-se na dextrotiroxina (D-T4), um isômero D da tiroxina, que se pensava ter ações semelhantes, mas produzia menos taquicardia e consumo de oxigênio pelo miocárdio.40, 41 Embora o DT4 fosse comumente usado como medicamento para redução do colesterol na década de 1970,42 ele não é mais usado na prática clínica. Os efeitos terapêuticos do DT4 foram avaliados no Coronary Drug Project (CDP).

O Coronary Drug Project foi iniciado em 1965, principalmente para responder à questão predominante sobre a segurança e eficácia do uso prolongado de vários agentes redutores do colesterol em pacientes com doença arterial coronariana. O Coronary Drug Project foi um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido entre 1966 e 1975. Ele foi projetado para avaliar a eficácia e a segurança de cinco drogas modificadoras de lipídios em 8.341 homens com histórico de infarto do miocárdio (IM) prévio. Niacina, clofibrato, dextrotiroxina e dois regimes de estrogênio foram avaliados no estudo juntamente com um braço de placebo.43, 44 DT4 foi administrado a 6,0 mg/dia. O desfecho primário foi a mortalidade geral em 5 anos. Após um acompanhamento médio de 36 meses, devido a uma tendência não significativa de maior mortalidade no braço DT4 em comparação com o placebo, o braço DT4 foi descontinuado.

Conforme reconhecido pelos investigadores originais, a diferença observada de DT4-placebo na mortalidade geral não é estatisticamente significativa, conforme julgado pelos métodos estatísticos utilizados neste estudo.44 No entanto, dada a tendência de mortalidade e a baixa probabilidade de eventuais benefícios, foi tomada a decisão de descontinuar o braço DT4. Ao descontinuar o braço DT4, a liderança do estudo reconheceu que os achados do CDP deixaram em aberto a possibilidade de que a dextrotiroxina possa ser eficaz para um grupo limitado de pacientes com infarto do miocárdio (IM) cuidadosamente selecionados e para pessoas sem doença coronariana clínica. 44 O efeito líquido do DT4 nos lipídios séricos (a queda observada corrigida para o aumento concomitante para o grupo placebo) foi uma queda significativa sustentada dos níveis basais. A diminuição foi de aproximadamente 12% nos níveis séricos de colesterol e 15-20% nos níveis séricos de triglicerídeos em jejum.44 Após o estudo, foi revelado que o DT4 dispensado no estudo continha menos de 0,5% de levotiroxina (aproximadamente 30 µg de levotiroxina).44 Curiosamente, descobriu-se posteriormente que a contaminação de preparações comerciais de levotiroxina variava de lote para lote (de 0,5% a 2,3%).45 Além disso, esta formulação "DT4" teve outros efeitos tiromiméticos significativos, levando à supressão do TSH que pode ter se tornado clinicamente relevante com o uso prolongado. redução da dose.44 1.1.3 DITPA DITPA (ácido 3,5-diiodotiropropiônico) é um análogo do hormônio tireoidiano (T3) de ocorrência natural que foi projetado especificamente para melhorar o desempenho cardíaco com menor potencial de taquicardia.22, 40, 46 DITPA se liga aos mesmos receptores de hormônio tireoidiano α e β que T3, mas com menos afinidade.41 Em modelos animais pré-clínicos pós-infarto, o DITPA melhorou o manuseio do cálcio, promoveu a angiogênese e atenuou a remodelação anormal do ventrículo esquerdo.47-53 Em um modelo de ICC em ratos, o DITPA demonstrou débito cardíaco aumentado com aumentos na dp/dt ventricular esquerda, comparáveis ​​aos efeitos observados com T4, mas com taquicardia significativamente menor. Além disso, houve aumentos na expressão gênica do RNA da cadeia pesada de α-miosina (MHC) induzida pelo tratamento com DITPA.41 Quando avaliado em combinação com captopril, o DITPA melhorou tanto o débito cardíaco quanto o dp/dt, bem como aumentou a taxa de relaxamento do VE quando comparado ao captopril sozinho.54 Em um modelo pós-infarto de coelho, o DITPA diminuiu a pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e aumentou dp/dt positivo e negativo sem alterações na frequência cardíaca ou na pressão sistólica do ventrículo esquerdo.43 No mesmo modelo, o uso de DITPA preveniu o transporte SERCA anormal e a função contrátil anormal associada ao infarto do miocárdio.42, 44 Recentemente, também foi observado que o DITPA melhora a função endotelial após infarto do miocárdio, uma ação mediada pelo óxido nítrico.55 O objetivo do presente estudo é avaliar a viabilidade do DITPA, um análogo do hormônio tireoidiano, como potencial agente modificador de lipídios.

TOXICIDADES CONHECIDAS E POTENCIAIS: Como o DITPA é um análogo do hormônio tireoidiano com ações tiromiméticas, os perfis de segurança e efeitos colaterais podem ser semelhantes aos observados com as preparações de hormônios tireoidianos T3 e T4 (por exemplo, liotironina e levotiroxina). Embora o excesso de ação tiromimética seja um efeito colateral teórico, também é possível que o hipotireoidismo específico do tecido possa ocorrer se o fármaco não tiver atividade tiremimética suficiente em um determinado tecido. Devido aos efeitos hipofisários do DITPA, pode ocorrer uma redução secundária do TSH, que por sua vez pode levar à diminuição da produção endógena de T4. Os efeitos potenciais de tais alterações bioquímicas teóricas são desconhecidos. Assim, a segurança do DITPA será cuidadosamente monitorada ao longo do estudo por meio de vários exames, escalas de sintomas e avaliações laboratoriais.

Com base nos efeitos conhecidos de tireotoxicose e hipotireoidismo e nos efeitos colaterais das preparações de T3 e T4, os possíveis efeitos colaterais do DITPA podem incluir:

1. Cardiovascular: palpitações, taquicardia, arritmias, aumento do pulso e da pressão arterial, insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, parada cardíaca
2. Sistema nervoso central: dor de cabeça, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, labilidade emocional, insônia
3. Dermatológicos: queda de cabelo, pele quente, úmida ou seca, rubor
4. Endócrino: diminuição da densidade mineral óssea, ginecomastia
5. Gastrointestinais: diarreia ou constipação, vômitos, cólicas abdominais, elevações nos testes de função hepática
6. Sintomas gerais: fadiga, aumento do apetite, transpiração excessiva
7. Musculoesqueléticas: tremores, fraqueza muscular, miopatia proximal
8. Respiratório: dispnéia
9. Reprodutivo: irregularidades menstruais, fertilidade prejudicada
10. Metabólico: ganho ou perda de peso, intolerância ao calor ou frio, febre. Consulte o mais recente DITPA Investigator's Brochure (IB), incluindo alterações para obter informações adicionais.

Além disso, sabe-se que muitos medicamentos afetam a farmacocinética e o metabolismo do hormônio tireoidiano, alterando a absorção, síntese, secreção, ligação a proteínas e/ou resposta do tecido-alvo, e também podem alterar a resposta terapêutica a preparações de hormônio tireoidiano, como a levotiroxina. Além disso, os hormônios tireoidianos e o status da tireoide podem ter efeitos variados na farmacocinética e nas ações de outras drogas. Uma lista de interações medicamentosas do eixo tireoidiano é fornecida nas informações de prescrição de agentes comercializados, como Synthroid® (comprimidos de levotiroxina sódica, USP), Abbott Laboratories e Cytomel® (comprimidos de liotironina sódica), King Pharmaceuticals, Inc.

DESCRIÇÃO DO ESTUDO

OBJETIVOS DO ESTUDO:

Objetivo primário

• Avaliar o DITPA como um agente modificador de lipídios em combinação com a terapia padrão em pacientes com níveis de LDL-C superiores aos objetivos do NCEP ATP III conforme determinado pela categoria de risco do paciente, a fim de atingir os objetivos do NCEP III LDL-C (consulte o Apêndice C).

Objetivos Secundários

• Avaliar o efeito do DITPA em outros alvos lipídicos: triglicerídeos, colesterol total, proporção de colesterol total para HDL, proporção de LDL para HDL, colesterol HDL, lipoproteína a (Lp (a)), apolipoproteína A-I, apolipoproteína B100 e subfrações de LDL
• Avaliar o efeito do DITPA no peso e na circunferência da cintura
• Avaliar o efeito do DITPA na proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR hs)
• Avaliar a segurança do DITPA nesta população de pacientes

DESENHO DO ESTUDO: Este é um estudo de centro único, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar pacientes hiperlipidêmicos em terapia hipolipemiante padrão com níveis de LDL-C excedendo as metas do NCEP ATP III. Após uma fase de pré-randomização de 4 semanas com aconselhamento dietético e uma introdução de placebo de 2 semanas, os pacientes elegíveis serão randomizados (1:1:1) para receber DITPA (90 mg/dia, 180 mg/dia) ou Placebo para uma duração total de tratamento de 12 semanas.

Sessenta e 60 pacientes serão randomizados para 1 de 3 grupos de tratamento em uma proporção de 1:1:1 (ou seja, 20 pacientes por grupo de tratamento):

• DITPA a 90 mg/dia (45 mg BID por via oral)
• DITPA a 180 mg/dia (90 mg BID por via oral)
• Placebo (BID tomado por via oral)

Os pacientes randomizados para receber DITPA a 90 mg/dia receberão 45 mg/dia nas primeiras 2 semanas, seguidos de 90 mg/dia por 10 semanas.

Os pacientes randomizados para receber DITPA a 180 mg/dia receberão 45 mg/dia nas primeiras 2 semanas, seguidos de 90 mg/dia nas próximas 2 semanas e, então, 180 mg/dia durante 8 semanas.

Q1, Q2 = primeiro e segundo valores de colesterol LDL qualificados usando o cálculo de Friedewald

DURAÇÃO DO ESTUDO E NÚMERO DE VISITAS: O estudo consistirá em uma Fase de Triagem com aconselhamento de dieta ATP III, uma Fase de Pré-Randomização que consistirá em aconselhamento dietético mais um Período de Placebo Run-In de 2 semanas e uma Fase de Tratamento de 12 semanas . Os pacientes serão vistos 28 dias após a visita de fim do tratamento. A duração total do estudo será de aproximadamente 20 semanas.

Os pacientes serão vistos por aproximadamente 9 visitas: visita de triagem, 2 visitas pré-randomização (Q1 e Q2), uma visita de linha de base/semana 0, semana 2, 4, 8, 12/visitas de fim de tratamento e uma semana 16/seguimento -up visita.

DROGA DE ESTUDO

ESTUDAR TRATAMENTOS DE MEDICAMENTOS A SEREM ADMINISTRADOS: DITPA Cápsulas O ácido 3,5-diiodotiropropiônico, ou DITPA, é o ingrediente farmacêutico ativo (API). A estrutura química do DITPA é mostrada abaixo: Fórmula Molecular: C15H12I2O4 Peso Molecular: 510,1 Nome Químico: Ácido 3,5-diiodotiropropiônico

INFORMAÇÕES DE DOSAGEM: Os pacientes devem ser instruídos a tomar 1 cápsula pela manhã 30 minutos antes do café da manhã e 1 cápsula à noite 30 minutos antes do jantar. As 2 doses devem ser tomadas com aproximadamente 10-12 horas de intervalo. As cápsulas devem ser tomadas por via oral com um copo cheio de água. Os pacientes devem ser instruídos a não esmagar, quebrar ou mastigar as cápsulas e engolir as cápsulas inteiras.

CEGAGEM: As atribuições e administração do tratamento serão duplamente cegas. Todos os pacientes receberão cartões de medicação contendo cápsulas do medicamento do estudo (ativo e/ou placebo). As cápsulas de 45 mg, 90 mg e placebo aparecerão idênticas e a dose não será identificável.

TEMAS DE ESTUDO

POPULAÇÃO DO ESTUDO: A população do estudo consiste em pacientes que têm níveis de LDL-C maiores que as metas de ATP do NCEP III, conforme determinado pela categoria de risco do paciente, apesar da terapia de modificação lipídica padrão.

CRITÉRIOS PARA ENTRAR NO ESTUDO (FASE PRÉ-RANDOMIZAÇÃO)

Critérios de pré-randomização:

Os pacientes são elegíveis para entrada no estudo com base nos seguintes critérios:

1. Homem ou mulher maior ou igual a 18 anos
2. As fêmeas não devem estar grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar um meio confiável de contracepção
3. Nível de LDL-C maior que as metas do NCEP conforme determinado pela categoria de risco do paciente de acordo com os critérios do NCEP ATP III
4. Categoria de risco para doença coronariana e doença coronariana equivalente com meta de LDL <100 mg/dL
5. Critérios lipídicos basais: LDL-C = 100 a 160 mg/dL e nível de triglicerídeos = 100 a 500 mg/dL
6. Testes de função tireoidiana normais (T3 total, T4 total e TSH)
7. Hemoglobina A1C <8,5% em regime estável de hipoglicemiante oral ou insulina
8. Em farmacoterapia de modificação lipídica estável (incluindo uma estatina) por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes devem estar em pelo menos metade das doses máximas de estatinas (conforme avaliado pelo investigador) ou ser intolerantes às estatinas de forma que as doses não sejam alcançáveis.
9. Capaz de dar consentimento informado

Critérios de exclusão de pré-randomização:

Os pacientes não serão elegíveis para o estudo com base nos seguintes critérios:

1. Histórico de distúrbios da tireoide de qualquer forma dentro de 24 semanas antes da entrada no estudo
2. Doença hepática ativa e/ou transaminases hepáticas maiores que 1,5 X limite superior do normal
3. Miocardite ativa, cardiomiopatia hipertrófica, doença valvar primária não corrigida, cardiomiopatia restritiva, cardiopatia congênita não corrigida ou pericardite constritiva
4. Infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica instável, acidente vascular cerebral ou procedimento de revascularização coronária nas 24 semanas anteriores à entrada no estudo
5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática moderada ou grave (classe III e IV da New York Heart Association)
6. Dependência de drogas ou álcool ou outras condições que possam afetar a adesão ao estudo
7. Insuficiência renal (creatinina sérica > 2 mg/dL)
8. Indivíduos que tomam outras terapias hormonais (que não sejam agentes contraceptivos orais e terapia de reposição hormonal pós-menopausa), por exemplo, glicocorticóides, andrógenos ou hormônios de crescimento
9. Uso de suplementos de tireoide (levotiroxina, liotironina, etc.) ou qualquer preparação contendo agentes tiromiméticos dentro de 24 semanas antes da entrada no estudo
10. História de coagulopatia ou uso de anticoagulantes como a varfarina
11. Síndrome endócrina/metabólica instável que pode afetar o metabolismo lipídico
12. História de arritmia atrial ou ventricular
13. Diagnóstico de outras condições médicas subjacentes não cardíacas que devem impactar sua mortalidade dentro de 24 semanas após a randomização

CRITÉRIOS DE RANDOMIZAÇÃO

Critérios de inclusão de randomização:

Os pacientes são elegíveis para randomização com base nos seguintes critérios:

1. Nível de LDL-C maior que as metas do NCEP conforme determinado pela categoria de risco do paciente de acordo com os critérios do NCEP ATP III
2. Categoria de risco para doença coronariana e doença coronariana equivalente com meta de LDL <100 mg/dL
3. Critérios lipídicos basais: LDL-C = 100 a 160 mg/dL (conforme calculado a partir dos resultados lipídicos Q1 e Q2) e nível de triglicerídeos = 100 a 500 mg/dL
4. Se estiver em terapia anti-hipertensiva, a terapia deve ser estável por pelo menos 4 semanas antes da randomização
5. Farmacoterapia de modificação lipídica estável por pelo menos 6 semanas antes da randomização
6. A conformidade com as instruções de dosagem de medicamentos durante o período de administração de placebo simples-cego é de 80% a 120% conforme medido pela contagem de comprimidos.

Critérios de exclusão de randomização:

Os pacientes não serão elegíveis para randomização com base nos seguintes critérios:

1. Mudanças significativas no estado clínico da visita de triagem que impediriam o paciente de ser um candidato adequado.

   PROCEDIMENTOS DO ESTUDO: Consulte o Apêndice A: Cronograma de Eventos para a Sequência e Tempo dos Procedimentos do Estudo. Embora todos os esforços devam ser feitos para cumprir o cronograma, haverá uma janela de ± 5 dias para cada visita do estudo. Todas as visitas são referentes à data de randomização.

   TRIAGEM (VISITA 1):

   Um consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo. Os seguintes procedimentos devem ser concluídos na visita de triagem (4 a 8 semanas antes da randomização):

   • Revisar a lista de critérios de pré-randomização de inclusão/exclusão

   • Coletar amostras de laboratório:

     • Hematologia/química
     • Amostra de urina
     • Teste de gravidez
     • Testes de função da tireoide
     • Painel lipídico em jejum
     • Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)
   • Aconselhamento dietético (ATP III)

   VISITA DE PRÉ-RANDOMIZAÇÃO (Q1 - VISITA 2):

   • Colete amostras de laboratório: painel lipídico em jejum (primeiro LDL-C de qualificação (Q1))
   • Aconselhamento dietético (ATP III)

   VISITA DE RUN-IN PLACEBO (Q2 - VISITA 3):

   • Coletar amostras de laboratório:

     • Painel lipídico em jejum (segundo LDL-C de qualificação (Q2))
     • PT/INR
     • Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)
     • Avalie o paciente para qualificar o LDL-C médio calculado
   • Aconselhamento dietético (ATP III)
   • Dispensar placebo cartão de medicação de 2 semanas

   LINHA DE BASE (VISITA 4):

   Assim que o paciente for considerado elegível, os seguintes procedimentos iniciais devem ser concluídos até 7 dias antes da randomização:

   • Avalie a adesão ao medicamento do paciente (execução com placebo)
   • Revisar a lista de critérios de randomização de inclusão/exclusão
   • Obter um número de randomização do paciente e número do kit (dentro de 2 dias antes da administração do medicamento do estudo)
   • Revise o histórico médico e medicamentoso
   • Exame físico, sinais vitais, peso, altura, exame oftalmológico, medida da cintura
   • Varredura DEXA para composição de gordura corporal e densidade mineral óssea
   • Avaliação dos sintomas da tireoide: Escala de sintomas de hipertireoidismo, Índice de Billewicz modificado para hipotireoidismo e Escala de sintomas de hipotireoidismo
   • ecocardiograma
   • Eletrocardiograma (ECG)

   • Coletar amostras de laboratório:

     • Hematologia/química
     • urinálise
     • hsCRP
     • Marcadores ósseos séricos (osteocalcina, N-telopeptídeos)
     • Teste de gravidez
     • Testes de função da tireoide
     • Painel lipídico em jejum
     • Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)
     • PT/INR
     • concentração de DITPA
   • Eventos adversos pré-randomização e medicamentos concomitantes

   PERÍODO DE TRATAMENTO (VISITA 5):

   • Obter um novo número de kit
   • Exame físico, sinais vitais, peso, exame oftalmológico, medidas da cintura
   • Avaliação dos sintomas da tireoide: Escala de sintomas de hipertireoidismo, Índice de Billewicz modificado para hipotireoidismo e Escala de sintomas de hipotireoidismo
   • Eventos adversos e medicamentos concomitantes

   • Coletar amostras de laboratório:

     • Testes de função da tireoide
     • Painel lipídico em jejum
     • Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)
     • concentração de DITPA
   • Dispensar o medicamento do estudo e avaliar a adesão ao medicamento do estudo

   PERÍODO DE TRATAMENTO (VISITA 6):

   • Obter um novo número de kit
   • Exame físico, sinais vitais, peso, exame oftalmológico, medida da cintura
   • Avaliação dos sintomas da tireoide: Escala de sintomas de hipertireoidismo, Índice de Billewicz modificado para hipotireoidismo e Escala de sintomas de hipotireoidismo
   • ECG
   • Eventos adversos e medicamentos concomitantes

   • Coletar amostras de laboratório:

     • Hematologia/química
     • urinálise
     • Teste de gravidez
     • Testes de função da tireoide
     • Painel lipídico em jejum
     • Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)
     • PT/INR
     • concentração de DITPA
   • Dispensar o medicamento do estudo e avaliar a adesão ao medicamento do estudo

   PERÍODO DE TRATAMENTO (VISITA 7):

   • Obter um novo número de kit
   • Exame físico, sinais vitais, peso, exame oftalmológico, medida da cintura
   • Eventos adversos e medicamentos concomitantes

   • Coletar amostras de laboratório:

     * Hematologia/química

     * Urinálise

     • Teste de gravidez
     • Perfil lipídico em jejum
     • concentração de DITPA
   • Dispensar o medicamento do estudo e avaliar a adesão ao medicamento do estudo

   VISITA DE FINAL DE TRATAMENTO (VISITA 8): Os pacientes do estudo que completaram 12 semanas de tratamento ou que interromperam precocemente (antes da semana 12) serão avaliados na visita de fim de tratamento. Se as avaliações foram realizadas dentro de 1 semana após a descontinuação, elas não precisam ser repetidas, a menos que seja necessário acompanhamento por questões de segurança.

   Os seguintes procedimentos de estudo da Semana 12/Visita 8 devem ser concluídos:

   • Exame físico, sinais vitais, peso, exame oftalmológico, medida da cintura
   • Varredura DEXA para composição de gordura corporal e densidade mineral óssea
   • Avaliação dos sintomas da tireoide: Escala de sintomas de hipertireoidismo, Índice de Billewicz modificado para hipotireoidismo e Escala de sintomas de hipotireoidismo
   • ecocardiograma
   • ECG
   • Eventos adversos e medicamentos concomitantes

   • Coletar amostras de laboratório:

     * Hematologia/química

     * Urinálise

     * HsCRP

     * Marcadores ósseos séricos

     * Teste de gravidez

     * Testes de função da tireoide

     * Painel lipídico em jejum

     * Testes futuros podem incluir lipoproteína (a), análise de subfração de lipoproteína de RMN, homocisteína, marcadores inflamatórios (PAI-1, selectinas, interleucinas, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz) e marcadores de metabolismo (leptina e adiponectina)

     *PT/INR

   • Conformidade com o medicamento do estudo

   VISITA DE ACOMPANHAMENTO (VISITA 9):

   Os pacientes do estudo serão vistos 28 dias após a visita de Fim do Tratamento. Os seguintes procedimentos devem ser concluídos durante esta visita:

   - Exame físico, sinais vitais, peso, exame oftalmológico, medida da cintura

   - Avaliar eventos adversos e medicações concomitantes

   - Coletar amostras de laboratório:

   * Hematologia/química

   * Urinálise

   • Teste de gravidez
   • Testes de função da tireoide
   • Perfil lipídico em jejum

   VISITAS NÃO AGENDADAS: Os pacientes do estudo devem ser avaliados e tratados de acordo com as melhores práticas médicas, com atenção especial à segurança do paciente, avaliação de possíveis eventos adversos relacionados ao tratamento e mudanças no estado clínico.

   AVALIAÇÕES: Os pacientes do estudo serão monitorados de perto durante todo o estudo para segurança e resposta clínica. Os resultados de todas as avaliações de segurança e eficácia devem ser registrados no CRF e nos documentos de origem.

   DESCRIÇÃO DAS AVALIAÇÕES E PROCEDIMENTOS ESPECÍFICOS DO ESTUDO

   Consentimento Informado: Os pacientes devem dar consentimento informado por escrito, após a natureza do estudo ter sido totalmente explicada, para participar deste estudo. Nenhum procedimento específico do estudo pode ser realizado antes da obtenção do consentimento informado por escrito.

   Randomização de pacientes: Os pacientes que assinarem um Termo de Consentimento Informado (TCLE), concluírem todas as avaliações de triagem, avaliações pré-randomização (qualificação) e atenderem a todos os critérios de entrada serão elegíveis para randomização e inclusão no estudo. A randomização deve ocorrer dentro de 2 dias antes da administração do medicamento do estudo. Todos os pacientes serão randomizados de forma 1:1:1 para 1 de 3 grupos de tratamento, a fim de reduzir o viés de seleção. Toda a randomização será gerenciada centralmente, pelo GCRC.

   Histórico médico e medicamentoso: Um registro completo do histórico médico do paciente, outras condições médicas e medicamentos concomitantes (incluindo agentes de modificação de lipídios atuais) será obtido e registrado no prontuário médico e no CRF.

   Exame Físico, Sinais Vitais e Peso: Os pacientes serão vistos por um investigador para um exame físico completo, sinais vitais (temperatura, pressão arterial sistólica e diastólica, pulso e frequência respiratória), medição da cintura e peso. A altura será medida apenas na linha de base. O exame oftalmológico, incluindo um exame de fundo de olho e medição da acuidade visual, será realizado apenas na visita inicial e na visita final do tratamento.

   Avaliação de sintomas da tireoide: três escalas de sintomas clínicos (escala de sintomas de hipertireoidismo,60 Índice de Billewicz modificado para hipotireoidismo,61, 62 e a escala de sintomas de hipotireoidismo) serão usadas para avaliar e documentar possíveis sintomas relacionados à tireoide. Consulte o anexo B para obter detalhes. A escala de hipotireoidismo é uma autoavaliação do paciente e será preenchida pelo paciente no início da consulta. A escala de hipertireoidismo e Billewicz modificado serão preenchidos pelo investigador ou pessoa designada. As mesmas escalas estão atualmente em uso nos estudos DITPA em andamento.

   Ecocardiograma: Um ecocardiograma será realizado na linha de base e na visita 8/visita final do tratamento para monitoramento de segurança. Os ecocardiogramas serão interpretados por um cardiologista de estudo designado para segurança e eficácia, de forma cega.

   Eletrocardiograma (ECG): Um eletrocardiograma deve ser realizado nas visitas especificadas.

   Varredura DEXA: Absorciometria de raios-X de dupla energia, ou varredura DEXA, será usada para medir a densidade mineral óssea e a composição da gordura corporal.

   Avaliações laboratoriais:

   Os seguintes testes de laboratório serão realizados de acordo com o cronograma no Apêndice A:

   Hematologia Hemoglobina, Hemoglobina A1C, Hematócrito, RBC, MCV, MCH, Morfologia de RBC, WBC com diferencial e plaquetas Química Bilirrubina Total, Fosfatase Alcalina, ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, LDH, Uréia Nitrogênio (BUN), Creatinina, Creatinina Quinase, Glicose em jejum, Cálcio sérico, Fósforo, Proteína Total, Albumina, Sódio, Ácido Úrico, Potássio, HCO3, Amilase e Cloreto Urinálise Sangue, nitritos, proteínas, cetonas, glicose, pH e gravidade específica Teste de gravidez Humano Ensaio de gonadotrofina coriônica (HCG) Testes de função tireoidiana T3 total, T4 total e TSH Painel lipídico em jejum Colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), triglicerídeos e colesterol total Outros lipídios e testes futuros* Lipoproteína (a), apolipoproteína A, apolipoproteína B, subfrações de lipoproteínas por espectroscopia de RMN, homocisteína, selectinas, interleucinas, PAI-1, mieloperoxidase, metaloproteinases de matriz, leptina, adiponectina.

   PT/INR Tempo de protrombina/razão normalizada internacional Marcador ósseo* Osteocalcina sérica e N-telopeptídeo Marcadores inflamatórios* CRP de alta sensibilidade (PCR hs) Análise para concentrações de DITPA* Níveis mínimos de estado estacionário de DITPA * O teste de amostras para esses parâmetros pode ser realizado em posteriormente, após a análise de eficácia inicial

   Jejum: Os pacientes serão instruídos a jejuar pelo menos 12 horas antes das visitas 1, 2, 3, 5, 6, 8 e 9 para as coletas de sangue do painel lipídico em jejum.

   Coletas de sangue para concentrações de DITPA: O sangue para concentrações de DITPA será coletado pelo menos 6 horas após a dose anterior do medicamento do estudo. Recomenda-se que, se o paciente tiver uma consulta matinal, não tome a dose matinal até depois da coleta de sangue. Se o paciente tiver uma consulta à tarde, o paciente deve tomar a dose da manhã como de costume. A hora da dose anterior deve ser registrada nos documentos de origem e no CRF.