Studie van 3,5-dijoodthyropropionzuur (DITPA) bij hypercholesterolemische patiënten

INVOERING

ACHTERGROND: In de afgelopen jaren heeft de noodzaak om steeds ambitieuzere therapeutische doelen voor dyslipidemie te bereiken geleid tot de zoektocht naar krachtigere farmacologische middelen om circulerende atherogene lipoproteïneconcentraties te verlagen en omgekeerd cholesteroltransport (RCT) te verbeteren. Hoewel er steeds meer bewijs is dat het gebruik van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzymreductaseremmers (of statines) ondersteunt als de belangrijkste therapievorm voor patiënten die een lipidenmodificatietherapie nodig hebben, blijven veel patiënten onderbehandeld of halen ze het National Cholesterol Education Program niet ( NCEP) aanbevolen doelen.1-5 Nieuwe en opkomende gegevens erkennend, heeft NCEP III onlangs zijn richtlijnen bijgewerkt om het potentieel van een agressievere low density lipoprotein (LDL) doelstelling van <70 mg/dl te erkennen bij patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.3 De studie Treating to New Targets (TNT) toonde aan dat zelfs bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte een doel dat lager is dan momenteel wordt aanbevolen, <80 mg/dl, wenselijk kan zijn om terugkerende cardiovasculaire gebeurtenissen verder te verminderen en/of te voorkomen.6 Meer dan 40% van alle Amerikanen hebben LDL-waarden van 130 mg/dl of hoger, en 13 miljoen Amerikanen hebben coronaire hartziekte die baat kunnen hebben bij lipidenmodificatietherapie. Bij deze personen zullen veel patiënten waarschijnlijk combinatietherapie nodig hebben om het optimale LDL-doel te bereiken en andere geassocieerde lipidenafwijkingen te behandelen, waaronder een laag HDL-cholesterol en/of hoge triglyceriden.3, 7-13 Tot de nieuwe onderzochte therapeutische middelen behoren selectieve schildklierhormoonanalogen. Dergelijke middelen beloven de cholesterolverlagende eigenschappen van de natuurlijk voorkomende schildklierhormonen, trijoodthyronine (T3) en thyroxine (T4), maar met een grotere receptorisovorm en weefselspecificiteit die zouden moeten resulteren in een verbeterd veiligheidsprofiel.14, 15 In tegenstelling tot statines, schildklierhormonen en hun analogen kunnen, naast cholesterol- en LDL-verlagende effecten, de niveaus van lipoproteïne (a) (Lp(a)) en triglyceriden gunstig verlagen.15-22 Vanwege mogelijke door schildklierhormoon gemedieerde genomische en niet-genomische effecten op het hart, kunnen bepaalde populaties, zoals die met congestief hartfalen, dubbele voordelen halen uit het gebruik van een dergelijke thyromimetische behandeling.15, 22, 23 1.1.1 Effecten van schildklierhormoon op lipidenmetabolisme Dyslipidemie wordt al lang in verband gebracht met stoornissen van het schildkliermetabolisme (d.w.z. hypothyreoïdie) en kan mogelijk omkeerbaar zijn door therapie met schildklierhormoon.17, 18, 21 Vroege autopsiereeksen toonden ernstigere atherosclerose aan bij personen met premorbide hypothyreoïdie.24, 25 In onderzoeken naar de invloed van de status van het schildklierhormoon op de kinetiek van radioactief gelabelde lipoproteïnen bleek dat LDL minder snel werd geklaard bij dieren met hypothyreoïdie en bij mensen.26 Vervolgens bleken LDL-receptornummer in de lever27 en mRNA-expressie28 lager te zijn bij dieren met hypothyreoïdie. Meer recentelijk heeft karakterisering van de LDL-receptorgenpromotor de aanwezigheid van functioneel belangrijke T3-regulerende elementen onthuld.29 Naast het verlagen van de totale en LDL-cholesterolconcentraties bij behandelde patiënten met hypothyreoïdie, is in sommige onderzoeken aangetoond dat therapie met schildklierhormoon een gunstig effect heeft op met name atherogene lipoproteïnen, waaronder Lp(a)30 en kleine dichte en oxideerbare LDL-subfracties.31, 32 Ten slotte is aangetoond dat schildklierhormoonvervangingstherapie de apoB100-lipoproteïnesynthese verlaagt met als gevolg een afname van de productie van Very Low Density Lipoprotein (VLDL) en de productie van triglyceriden in de lever.33 Er is nu ook aanzienlijk bewijs dat schildklierhormoonreceptoragonisten direct of indirect het omgekeerde cholesteroltransport kunnen beïnvloeden, het proces waarbij cholesterol wordt getransporteerd van perifere cellen, inclusief met cholesterol beladen endotheelcellen in het beginstadium van atherosclerose, naar de lever voor conversie naar gal zuren. Ten eerste beïnvloedt schildklierhormoon de activiteit van apoA 1-lipoproteïne,34 dat verschillende cruciale rollen speelt in RCT-genererende HDL die cholesterol van perifere weefsels naar de lever transporteert, als zowel het belangrijkste eiwitbestanddeel van HDL als een activator van lecithine-cholesterolacyltransferase ( LCAT), dat cholesterol verestert op het oppervlak van pre-β-HDL. ApoA-I stabiliseert en verhoogt ook het niveau van ATP-bindend cassette A1-eiwit (ABCA1), dat op zijn beurt de uitstroom van cholesterol en fosfolipiden naar ontluikende HDL-deeltjes bevordert. Schildklierhormoon verhoogt de genexpressie van apoA-I in lever en darm, deels door een 5'-flankerend schildklierhormoon-responselement.35, 36 Onlangs is ook aangetoond dat schildklierhormoon de scavenger klasse B type I-receptor (SR-BI), een andere regulator van serum-HDL-concentraties en cholesterolflux, verhoogt in levers van muizen die zijn behandeld met T3 of GC-1 (een schildklierhormoonreceptor). modulator).37 Tot slot is ook bekend dat schildklierhormonen de activiteit van cholesterol 7α-hydroxylase (CYP-7A1)38 verhogen, wat de snelheidsbeperkende stap in de galzuursynthese katalyseert; HMG-CoA-reductaseremmers daarentegen hebben het tegenovergestelde effect. Deze door schildklierhormoon geïnduceerde toename van CYP-7A1 zou naar verwachting de excretie van galzuur en cholesterol verhogen, zoals is waargenomen bij hyperthyreoïdie.39 1.1.2 Eerder klinisch onderzoek Eerdere studies hebben het therapeutisch potentieel van thyromimetische verbindingen bij lipidemodificatie en hartfalen onderzocht.14,15,40 Vroeg klinisch onderzoek was gericht op dextrothyroxine (D-T4), een D-isomeer van thyroxine, waarvan werd gedacht dat het vergelijkbare acties had, maar minder tachycardie en myocardiaal zuurstofverbruik veroorzaakte.40, 41 Hoewel DT4 in de jaren 70 veel werd gebruikt als cholesterolverlagend middel,42 wordt het in de klinische praktijk niet meer gebruikt. De therapeutische effecten van DT4 werden geëvalueerd in het Coronary Drug Project (CDP).

Het Coronary Drug Project werd gestart in 1965, voornamelijk om de heersende vraag over de veiligheid en werkzaamheid van langdurig gebruik van verschillende cholesterolverlagende middelen bij patiënten met coronaire hartziekte te beantwoorden. Het Coronary Drug Project was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, uitgevoerd tussen 1966 en 1975. Het was ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van vijf lipidenmodificerende geneesmiddelen bij 8.341 mannen met een voorgeschiedenis van een eerder myocardinfarct (MI). Niacine, clofibraat, dextrothyroxine en twee oestrogeenregimes werden in de studie geëvalueerd samen met een placebo-arm.43, 44 DT4 werd toegediend met 6,0 mg/dag. Het primaire eindpunt was de totale mortaliteit na 5 jaar. Na een gemiddelde follow-up van 36 maanden, vanwege een niet-significante trend naar hogere mortaliteit in de DT4-arm in vergelijking met placebo, werd de DT4-arm stopgezet.

Zoals erkend door de oorspronkelijke onderzoekers, is het waargenomen DT4-placebo-verschil in totale mortaliteit niet statistisch significant zoals beoordeeld aan de hand van de statistische methoden die in dit onderzoek zijn gebruikt.44 Desalniettemin werd, gezien de mortaliteitstrend en de geringe waarschijnlijkheid van eventuele voordelen, besloten om de DT4-arm stop te zetten. Door de DT4-arm stop te zetten, erkende de studieleiding dat de bevindingen van het CDP de mogelijkheid openlieten dat dextrothyroxine werkzaam zou kunnen zijn voor een beperkte groep van zorgvuldig geselecteerde patiënten met een myocardinfarct (MI) en voor personen die vrij zijn van klinische CHZ. 44 Het netto-effect van DT4 op serumlipiden (de waargenomen daling gecorrigeerd voor de gelijktijdige stijging voor de placebogroep) was een aanhoudende significante daling ten opzichte van de uitgangswaarden. De afname was ongeveer 12% van de serumcholesterolspiegels en 15-20% van de nuchtere serumtriglyceridenspiegels.44 Na het onderzoek werd onthuld dat de DT4 die in het onderzoek werd verstrekt, minder dan 0,5% levothyroxine bevatte (ongeveer 30 µg levothyroxine).44 Interessant is dat later werd ontdekt dat de besmetting van commerciële preparaten met levothyroxine van partij tot partij varieerde (van 0,5% tot 2,3%).45 Ook had deze "DT4"-formulering andere significante thyromimetische effecten, die leidden tot TSH-onderdrukking die mogelijk klinisch relevant is geworden bij langdurig gebruik.47 Suboptimale dosering en thyreotoxische effecten als gevolg van verontreiniging met geneesmiddelen kunnen verklaren waarom meer dan 40% van de DT4-patiënten een dosisverlaging.44 1.1.3 DITPA DITPA (3,5-dijoodthyropropionzuur) is een analoog van natuurlijk voorkomend schildklierhormoon (T3) dat speciaal is ontworpen om de hartfunctie te verbeteren met een lager potentieel voor tachycardie.22, 40, 46 DITPA bindt zich aan dezelfde schildklierhormoonreceptoren α en β als T3, maar met minder affiniteit.41 In preklinische diermodellen na een infarct verbeterde DITPA de calciumverwerking, bevorderde het angiogenese en verzwakte het de abnormale hermodellering van het linkerventrikel.47-53 In een rattenmodel van CHF vertoonde DITPA een verhoogde cardiale output met toenames in de linkerventrikel dp/dt, vergelijkbaar met de effecten waargenomen bij T4, maar met significant minder tachycardie. Bovendien waren er toenames in RNA-genexpressie van α-myosine zware keten (MHC) geïnduceerd door DITPA-behandeling.41 Bij evaluatie in combinatie met captopril verbeterde DITPA zowel het hartminuutvolume als dp/dt en verhoogde het de snelheid van LV-relaxatie in vergelijking met alleen captopril.54 In een konijnenmodel na een infarct verlaagde DITPA de einddiastolische druk van het linkerventrikel en verhoogde de positieve en negatieve dp/dt zonder veranderingen in de hartfrequentie of de systolische druk in het linkerventrikel.43 In hetzelfde model voorkwam het gebruik van DITPA abnormaal SERCA-transport en abnormale contractiele functie geassocieerd met een hartinfarct.42, 44 Onlangs is ook opgemerkt dat DITPA de endotheliale functie verbetert na een myocardinfarct, een werking die wordt gemedieerd door stikstofmonoxide.55 Het doel van de huidige studie is om de haalbaarheid van DITPA, een schildklierhormoonanaloog, als een potentieel middel voor het modificeren van lipiden te evalueren.

BEKENDE EN MOGELIJKE TOXICITEITEN: Aangezien DITPA een schildklierhormoonanaloog is met thyromimetische werking, kunnen veiligheids- en bijwerkingenprofielen vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij preparaten met schildklierhormonen T3 en T4 (bijv. liothyronine en levothyroxine). Hoewel overmatige thyromimetische werking een theoretische bijwerking is, is het ook mogelijk dat weefselspecifieke hypothyreoïdie het gevolg is als het geneesmiddel niet voldoende thyromimetische activiteit heeft in een bepaald weefsel. Vanwege hypofyse-effecten van DITPA kan een secundaire verlaging van TSH het gevolg zijn, wat op zijn beurt kan leiden tot verminderde endogene productie van T4. De mogelijke effecten van dergelijke theoretische biochemische veranderingen zijn onbekend. De veiligheid van DITPA zal dus tijdens het onderzoek zorgvuldig worden gecontroleerd door middel van meerdere onderzoeken, symptoomschalen en laboratoriumevaluaties.

Op basis van de bekende effecten van thyreotoxicose en hypothyreoïdie, en de bijwerkingen van T3- en T4-preparaten, kunnen mogelijke bijwerkingen van DITPA zijn:

1. Cardiovasculair: hartkloppingen, tachycardie, aritmieën, verhoogde pols en bloeddruk, hartfalen, angina pectoris, hartinfarct, hartstilstand
2. Centraal zenuwstelsel: hoofdpijn, hyperactiviteit, nervositeit, angst, prikkelbaarheid, emotionele labiliteit, slapeloosheid
3. Dermatologisch: haaruitval, warme, vochtige of droge huid, blozen
4. Endocrien: verminderde botmineraaldichtheid, gynaecomastie
5. Gastro-intestinaal: diarree of constipatie, braken, buikkrampen, verhogingen van leverfunctietesten
6. Algemene symptomen: vermoeidheid, verhoogde eetlust, overmatig zweten
7. Musculoskeletaal: tremoren, spierzwakte, proximale myopathie
8. Ademhaling: kortademigheid
9. Reproductief: menstruele onregelmatigheden, verminderde vruchtbaarheid
10. Metabolisch: gewichtsverlies of -toename, warmte- of koudetemperatuurintolerantie, koorts Raadpleeg de meest recente DITPA Investigator's Brochure (IB) inclusief wijzigingen voor aanvullende informatie.

Bovendien is bekend dat veel geneesmiddelen de farmacokinetiek en het metabolisme van schildklierhormoon beïnvloeden door de absorptie, synthese, secretie, eiwitbinding en/of doelweefselrespons te veranderen, en kunnen ook de therapeutische respons op schildklierhormoonpreparaten zoals levothyroxine veranderen. Bovendien kunnen schildklierhormonen en schildklierstatus verschillende effecten hebben op de farmacokinetiek en werking van andere geneesmiddelen. Een lijst met geneesmiddel-schildklier-as-interacties wordt gegeven in de voorschrijfinformatie voor op de markt gebrachte middelen zoals Synthroid® (levothyroxine-natriumtabletten, USP), Abbott Laboratories en Cytomel® (liothyronine-natriumtabletten), King Pharmaceuticals, Inc.

STUDIE BESCHRIJVING

STUDIE DOELSTELLINGEN:

Hoofddoel

• Het evalueren van DITPA als een lipidenmodificerend middel in combinatie met standaardtherapie bij patiënten met LDL-C-spiegels hoger dan de NCEP ATP III-doelen zoals bepaald door de risicocategorie van de patiënt, om NCEP III LDL-C-doelen te bereiken (zie bijlage C).

Secundaire doelstellingen

• Om het effect van DITPA op andere lipidedoelen te evalueren: triglyceride, totaal cholesterol, verhouding van totaal cholesterol tot HDL, verhouding van LDL tot HDL, HDL-cholesterol, lipoproteïne a (Lp (a)), apolipoproteïne A-I, apolipoproteïne B100 en LDL-subfracties
• Om het effect van DITPA op gewicht en tailleomtrek te evalueren
• Om het effect van DITPA op hooggevoelig C-reactief proteïne (hs CRP) te evalueren
• Om de veiligheid van DITPA in deze patiëntenpopulatie te evalueren

STUDIEOPZET: Dit is een single-center, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie om hyperlipidemische patiënten te evalueren die standaard lipidenverlagende therapie ondergaan met LDL-C-waarden die de NCEP ATP III-doelen overschrijden. Na een pre-randomisatiefase van 4 weken met dieetadvisering en een placebo-inloopperiode van 2 weken, worden in aanmerking komende patiënten gerandomiseerd (1:1:1) om DITPA (90 mg/dag, 180 mg/dag) te krijgen, of Placebo voor een totale behandelingsduur van 12 weken.

Zestig 60 patiënten zullen worden gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsgroepen in een verhouding van 1:1:1 (d.w.z. 20 patiënten per behandelingsgroep):

• DITPA bij 90 mg / dag (45 mg tweemaal daags oraal ingenomen)
• DITPA bij 180 mg / dag (90 mg tweemaal daags oraal ingenomen)
• Placebo (BID oraal ingenomen)

De patiënten die gerandomiseerd zijn om 90 mg/dag DITPA te krijgen, krijgen de eerste 2 weken 45 mg/dag, gevolgd door 90 mg/dag gedurende 10 weken.

De patiënten die gerandomiseerd zijn om 180 mg/dag DITPA te krijgen, krijgen de eerste 2 weken 45 mg/dag, gevolgd door 90 mg/dag gedurende de volgende 2 weken en vervolgens 180 mg/dag gedurende 8 weken.

Q1, Q2 = eerste en tweede kwalificerende LDL-cholesterolwaarden met behulp van de berekening van Friedewald

DUUR VAN DE STUDIE EN AANTAL BEZOEKEN: De studie zal bestaan ​​uit een screeningsfase met ATP III-dieetbegeleiding, een pre-randomisatiefase die zal bestaan ​​uit dieetbegeleiding plus een Placebo-inloopperiode van 2 weken en een behandelingsfase van 12 weken . Patiënten zullen 28 dagen na het bezoek aan het einde van de behandeling worden gezien. De totale duur van de studie zal ongeveer 20 weken zijn.

Patiënten zullen voor ongeveer 9 bezoeken worden gezien: screeningbezoek, 2 pre-randomisatiebezoeken (Q1 en Q2), een baseline/week 0-bezoek, week 2, 4, 8, 12/bezoeken aan het einde van de behandeling en een week 16/follow op bezoek.

STUDIE DRUG

STUDIE DRUGSBEHANDELINGEN DIE MOETEN WORDEN TOEGEDIEND: DITPA-capsules 3,5-dijoodthyropropionzuur, of DITPA, is het actieve farmaceutische ingrediënt (API). De chemische structuur van DITPA wordt hieronder weergegeven: Molecuulformule: C15H12I2O4 Moleculair gewicht: 510.1 Chemische naam: 3,5-dijoodthyropropionzuur

DOSERINGSINFORMATIE: Patiënten moeten worden geïnstrueerd om 1 capsule 's ochtends 30 minuten voor het ontbijt in te nemen en 1 capsule' s avonds 30 minuten voor het avondeten. De 2 doses moeten ongeveer 10-12 uur na elkaar worden ingenomen. Capsules moeten via de mond worden ingenomen met een vol glas water. Patiënten moeten worden geïnstrueerd de capsules niet fijn te maken, te breken of erop te kauwen en de capsules in hun geheel door te slikken.

VERBLINDEND: Behandelingsopdrachten en toediening zullen dubbelblind zijn. Alle patiënten zullen medicatiekaarten ontvangen met capsules van het onderzoeksgeneesmiddel (actief en/of placebo). De capsules van 45 mg, 90 mg en placebo zullen identiek lijken en de dosis zal niet identificeerbaar zijn.

STUDIE ONDERWERPEN

STUDIEPOPULATIE: De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met LDL-C-waarden die hoger zijn dan de NCEP III ATP-doelen, zoals bepaald door de risicocategorie van de patiënt, ondanks standaard lipidenmodificatietherapie.

CRITERIA OM AAN STUDIE TE GAAN (PRE-RANDOMISATIEFASE)

Criteria voor randomisatie:

Patiënten komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek op basis van de volgende criteria:

1. Man of vrouw ouder dan of gelijk aan 18 jaar
2. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten een betrouwbaar anticonceptiemiddel gebruiken
3. LDL-C-niveau hoger dan de NCEP-doelen zoals bepaald door de risicocategorie van de patiënt volgens de NCEP ATP III-criteria
4. Risicocategorie voor coronaire hartziekte en equivalent aan coronaire hartziekte met een LDL-doel van <100 mg/dL
5. Baseline lipidencriteria: LDL-C = 100 tot 160 mg/dL en triglycerideniveau = 100 tot 500 mg/dL
6. Normale schildklierfunctietests (totaal T3, totaal T4 en TSH)
7. Hemoglobine A1C <8,5% op een stabiel oraal hypoglykemie- of insulineregime
8. Op stabiele farmacotherapie met lipidenmodificatie (inclusief een statine) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënten moeten ten minste de helft van de maximale dosis statines gebruiken (zoals beoordeeld door de onderzoeker), of statines zodanig intolerant zijn dat de doses niet haalbaar zijn.
9. In staat om geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria vóór randomisatie:

Patiënten komen niet in aanmerking voor de studie op basis van de volgende criteria:

1. Geschiedenis van schildklieraandoeningen in welke vorm dan ook binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
2. Actieve leverziekte en/of levertransaminasen hoger dan 1,5 maal de bovengrens van normaal
3. Actieve myocarditis, hypertrofische cardiomyopathie, niet-gecorrigeerde primaire klepziekte, restrictieve cardiomyopathie, niet-gecorrigeerde congenitale hartziekte of constrictieve pericarditis
4. Myocardinfarct, onstabiele ischemische hartziekte, beroerte of coronaire revascularisatieprocedure binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
5. Matig of ernstig symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III en IV)
6. Afhankelijkheid van drugs of alcohol, of andere aandoeningen die de naleving van de studie kunnen beïnvloeden
7. Nierinsufficiëntie (serumcreatinine > 2 mg/dL)
8. Onderwerpen die andere hormonale therapieën gebruiken (anders dan orale anticonceptiva en postmenopauzale hormoonsubstitutietherapie), bijv. glucocorticoïden, androgenen of groeihormonen
9. Gebruik van schildkliersupplementen (levothyroxine, liothyronine, enz.) of een preparaat dat thyromimetica bevat binnen 24 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
10. Geschiedenis van coagulopathie of gebruik van anticoagulantia zoals warfarine
11. Instabiel endocrien/metabool syndroom dat het lipidenmetabolisme kan beïnvloeden
12. Geschiedenis van atriale of ventriculaire aritmie
13. Diagnose van andere niet-cardiale onderliggende medische aandoeningen die naar verwachting hun mortaliteit binnen 24 weken na randomisatie zullen beïnvloeden

CRITERIA VOOR RANDOMISERING

Criteria voor randomisatie:

Patiënten komen in aanmerking voor randomisatie op basis van de volgende criteria:

1. LDL-C-niveau hoger dan de NCEP-doelen zoals bepaald door de risicocategorie van de patiënt volgens de NCEP ATP III-criteria
2. Risicocategorie voor coronaire hartziekte en equivalent aan coronaire hartziekte met een LDL-doel van <100 mg/dL
3. Baseline lipidencriteria: LDL-C = 100 tot 160 mg/dL (zoals berekend op basis van Q1 en Q2 lipideresultaten) en triglycerideniveau = 100 tot 500 mg/dL
4. Als u antihypertensiva gebruikt, moet de therapie stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie
5. Stabiele farmacotherapie met lipidenmodificatie gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan randomisatie
6. Naleving van de medicatiedoseringsinstructies tijdens de enkelblinde placebo-inloopperiode is 80% tot 120%, gemeten door middel van het tellen van de pillen.

Uitsluitingscriteria voor randomisatie:

Patiënten komen niet in aanmerking voor randomisatie op basis van de volgende criteria:

1. Significante veranderingen in de klinische status ten opzichte van het screeningsbezoek waardoor de patiënt geen geschikte kandidaat meer zou zijn.

   STUDIEPROCEDURES: Raadpleeg bijlage A: Evenementenschema voor de volgorde en timing van de studieprocedures. Hoewel alles in het werk moet worden gesteld om zich aan het schema te houden, is er voor elk studiebezoek een tijdsbestek van ± 5 dagen. Alle bezoeken hebben betrekking op de datum van randomisatie.

   SCREENING (BEZOEK 1):

   Voorafgaand aan studiespecifieke procedures moet een ondertekende geïnformeerde toestemming worden verkregen. De volgende procedures moeten worden voltooid tijdens het screeningsbezoek (4 tot 8 weken voorafgaand aan randomisatie):

   • Bekijk de lijst met prerandomisatiecriteria voor opname/uitsluiting

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     • Hematologie/chemie
     • Urine monster
     • Zwangerschaptest
     • Schildklierfunctie testen
     • Vasten lipidenpaneel
     • Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine).
   • Dieetbegeleiding (ATP III)

   PRE-RANDOMISATIE BEZOEK (Q1 - BEZOEK 2):

   • Verzamel laboratoriummonsters: Nuchter lipidenpanel (eerste kwalificerende LDL-C (Q1))
   • Dieetbegeleiding (ATP III)

   PLACEBO RUN-IN BEZOEK (Q2 - BEZOEK 3):

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     • Nuchter lipidenpanel (tweede kwalificerend LDL-C (Q2))
     • PT/INR
     • Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine).
     • Beoordeel patiënt op kwalificerend gemiddeld berekend LDL-C
   • Dieetbegeleiding (ATP III)
   • Dispenser placebo medicatiekaart voor 2 weken

   BASISLIJN (BEZOEK 4):

   Zodra de patiënt geschikt wordt geacht, moeten de volgende basislijnprocedures binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie worden voltooid:

   • Beoordeel de therapietrouw van de patiënt (placebo-inloop)
   • Bekijk de lijst met randomisatiecriteria voor opname/uitsluiting
   • Verkrijg een randomisatienummer en kitnummer van de patiënt (binnen 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
   • Bekijk de medische en medicatiegeschiedenis
   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, lengte, oogonderzoek, tailleomvang
   • DEXA-scan voor lichaamsvetsamenstelling en botmineraaldichtheid
   • Symptomen van de schildklier: Symptomenschaal voor hyperthyreoïdie, gemodificeerde Billewicz-index voor hypothyreoïdie en symptomenschaal voor hypothyreoïdie
   • Echocardiogram
   • Elektrocardiogram (ECG)

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     • Hematologie/chemie
     • Urineonderzoek
     • hsCRP
     • Serumbotmarkers (osteocalcine, N-telopeptiden)
     • Zwangerschaptest
     • Schildklierfunctie testen
     • Vasten lipidenpaneel
     • Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine).
     • PT/INR
     • DITPA-concentratie
   • Prerandomisatie-bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   BEHANDELINGSPERIODE (BEZOEK 5):

   • Vraag een nieuw kitnummer aan
   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, oogonderzoek, tailleomvang
   • Symptomen van de schildklier: Symptomenschaal voor hyperthyreoïdie, gemodificeerde Billewicz-index voor hypothyreoïdie en symptomenschaal voor hypothyreoïdie
   • Bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     • Schildklierfunctie testen
     • Vasten lipidenpaneel
     • Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine).
     • DITPA-concentratie
   • Deel het onderzoeksgeneesmiddel uit en beoordeel de naleving van het onderzoeksgeneesmiddel

   BEHANDELINGSPERIODE (BEZOEK 6):

   • Vraag een nieuw kitnummer aan
   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, oogonderzoek, taillemeting
   • Symptomen van de schildklier: Symptomenschaal voor hyperthyreoïdie, gemodificeerde Billewicz-index voor hypothyreoïdie en symptomenschaal voor hypothyreoïdie
   • ECG
   • Bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     • Hematologie/chemie
     • Urineonderzoek
     • Zwangerschaptest
     • Schildklierfunctie testen
     • Vasten lipidenpaneel
     • Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine).
     • PT/INR
     • DITPA-concentratie
   • Deel het onderzoeksgeneesmiddel uit en beoordeel de naleving van het onderzoeksgeneesmiddel

   BEHANDELINGSPERIODE (BEZOEK 7):

   • Vraag een nieuw kitnummer aan
   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, oogonderzoek, taillemeting
   • Bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     * Hematologie/chemie

     * Urineonderzoek

     • Zwangerschaptest
     • Vasten lipidenprofiel
     • DITPA-concentratie
   • Deel het onderzoeksgeneesmiddel uit en beoordeel de naleving van het onderzoeksgeneesmiddel

   BEZOEK AAN HET EINDE VAN DE BEHANDELING (BEZOEK 8): Onderzoekspatiënten die 12 weken behandeling hebben voltooid of die voortijdig zijn gestopt (vóór week 12) zullen worden geëvalueerd tijdens het bezoek aan het einde van de behandeling. Als evaluaties zijn uitgevoerd binnen 1 week na stopzetting, hoeven ze niet te worden herhaald, tenzij follow-up voor veiligheidsoverwegingen nodig is.

   De volgende onderzoeksprocedures voor week 12/bezoek 8 moeten worden voltooid:

   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, oogonderzoek, taillemeting
   • DEXA-scan voor lichaamsvetsamenstelling en botmineraaldichtheid
   • Symptomen van de schildklier: Symptomenschaal voor hyperthyreoïdie, gemodificeerde Billewicz-index voor hypothyreoïdie en symptomenschaal voor hypothyreoïdie
   • Echocardiogram
   • ECG
   • Bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   • Verzamel laboratoriummonsters:

     * Hematologie/chemie

     * Urineonderzoek

     * HsCRP

     * Serumbotmarkers

     * Zwangerschaptest

     * Schildklierfunctietesten

     * Vasten lipidenpaneel

     * Toekomstige tests kunnen bestaan ​​uit lipoproteïne (a), NMR-lipoproteïne-subfractieanalyse, homocysteïne, ontstekingsmarkers (PAI-1, selectines, interleukines, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen) en markers voor metabolisme (leptine en adiponectine)

     * PT/INR

   • Bestudeer de therapietrouw

   VERVOLGBEZOEK (BEZOEK 9):

   Studiepatiënten zullen 28 dagen na het bezoek aan het einde van de behandeling worden gezien. Tijdens dit bezoek moeten de volgende procedures worden uitgevoerd:

   - Lichamelijk onderzoek, vitale functies, gewicht, oogonderzoek, tailleomvang

   - Beoordeel bijwerkingen en gelijktijdige medicatie

   - Verzamel laboratoriummonsters:

   * Hematologie/chemie

   * Urineonderzoek

   • Zwangerschaptest
   • Schildklierfunctie testen
   • Vasten lipidenprofiel

   ONGEPLANDE BEZOEKEN: Onderzoekspatiënten moeten worden geëvalueerd en behandeld volgens de beste medische praktijk, met bijzondere aandacht voor patiëntveiligheid, beoordeling van mogelijke behandelingsgerelateerde bijwerkingen en veranderingen in de klinische status.

   BEOORDELINGEN: Onderzoekspatiënten zullen tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd op veiligheid en klinische respons. De resultaten van alle veiligheids- en werkzaamheidsevaluaties moeten worden vastgelegd in het CRF en in de brondocumenten.

   BESCHRIJVING VAN EVALUATIES EN STUDIESPECIFIEKE PROCEDURES

   Geïnformeerde toestemming: Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, nadat de aard van het onderzoek volledig is uitgelegd, om aan dit onderzoek deel te nemen. Er mogen geen studiespecifieke procedures worden uitgevoerd voordat schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen.

   Randomisatie van patiënten: Patiënten die een Informed Consent Form (ICF) ondertekenen, alle screeningevaluaties, pre-randomisatie (kwalificatie)-evaluaties invullen en aan alle toelatingscriteria voldoen, komen in aanmerking voor randomisatie en deelname aan het onderzoek. Randomisatie dient plaats te vinden binnen 2 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Alle patiënten worden 1:1:1 gerandomiseerd naar 1 van de 3 behandelingsgroepen om selectiebias te verminderen. Alle randomisatie wordt centraal beheerd door het GCRC.

   Medische en medicatiegeschiedenis: een volledig overzicht van de medische geschiedenis van de patiënt, andere medische aandoeningen en gelijktijdige medicatie (inclusief huidige lipidenmodificerende middelen) zal worden verkregen en vastgelegd in de medische kaart en het CRF.

   Lichamelijk onderzoek, vitale functies en gewicht: patiënten worden door een onderzoeker gezien voor een volledig lichamelijk onderzoek, vitale functies (temperatuur, systolische en diastolische bloeddruk, hartslag en ademhalingsfrequentie), tailleomtrek en gewicht. De hoogte wordt alleen bij de basislijn gemeten. Het oogonderzoek, inclusief een funduscopisch onderzoek en meting van de gezichtsscherpte, wordt alleen uitgevoerd tijdens het basisbezoek en het bezoek aan het einde van de behandeling.

   Beoordeling van schildkliersymptomen: Drie klinische symptoomschalen (Hyperthyroid Symptom Scale,60 Modified Billewicz Index for Hypothyreoïdie,61, 62 en de Hypothyroid Symptom Scale) zullen worden gebruikt om potentiële schildkliergerelateerde symptomen te beoordelen en te documenteren. Zie bijlage B voor details. De hypothyreoïdieschaal is een zelfevaluatie van de patiënt en zal aan het begin van het bezoek door de patiënt worden ingevuld. De hyperthyreoïde schaal en gewijzigde Billewicz zullen worden ingevuld door de onderzoeker of aangewezen persoon. Dezelfde schalen worden momenteel gebruikt in de lopende DITPA-onderzoeken.

   Echocardiogram: Er wordt een echocardiogram uitgevoerd bij baseline en bezoek 8/einde behandelingsbezoek voor veiligheidsbewaking. De echocardiogrammen worden geblindeerd geïnterpreteerd door een aangewezen onderzoekscardioloog op veiligheid en werkzaamheid.

   Elektrocardiogram (ECG): een elektrocardiogram moet worden uitgevoerd tijdens de gespecificeerde bezoeken.

   DEXA-scan: Dual Energy X-ray Absorptiometry, of DEXA-scanning, wordt gebruikt om de botmineraaldichtheid en de samenstelling van het lichaamsvet te meten.

   Laboratoriumevaluaties:

   De volgende laboratoriumtesten worden uitgevoerd volgens het schema in bijlage A:

   Hematologie Hemoglobine, hemoglobine A1C, hematocriet, RBC, MCV, MCH, RBC Morfologie, WBC met differentiële en bloedplaatjes Chemie Totaal bilirubine, alkalische fosfatase, ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, LDH, ureumstikstof (BUN), Creatinine, creatininekinase, nuchter glucose, serumcalcium, fosfor, totaal eiwit, albumine, natrium, urinezuur, kalium, HCO3, amylase en chloride Urineonderzoek Bloed, nitrieten, eiwit, ketonen, glucose, pH en soortelijk gewicht Zwangerschapstest Mens choriongonadotrofine (HCG)-test Schildklierfunctietesten Totaal T3, Totaal T4 en TSH Nuchter Lipidenpanel Low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol, high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol, triglyceriden en totaal cholesterol Andere lipiden en toekomstige tests* Lipoproteïne (a), apolipoproteïne A, apolipoproteïne B, lipoproteïne-subfracties door NMR-spectroscopie, homocysteïne, selectines, interleukines, PAI-1, myeloperoxidase, matrixmetalloproteïnasen, leptine, adiponectine.

   PT/INR Protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio Botmarker* Serum osteocalcine en N-telopeptide Ontstekingsmarkers* High Sensitivity CRP (hs CRP) Analyse voor DITPA-concentraties* Dalconcentraties van DITPA in steady-state * Testen van monsters op deze parameters kan worden uitgevoerd bij op een later tijdstip, na een initiële werkzaamheidsanalyse

   Nuchter: Patiënten krijgen de instructie om ten minste 12 uur voorafgaand aan de bezoeken 1, 2, 3, 5, 6, 8 en 9 te nuchter te zijn voor de nuchtere bloedafname van het lipidenpanel.

   Bloedafname voor DITPA-concentraties: Bloed voor DITPA-concentraties wordt ten minste 6 uur na de voorgaande dosis van het onderzoeksgeneesmiddel afgenomen. Het wordt aanbevolen dat als de patiënt een ochtendafspraak heeft, de patiënt de ochtenddosis pas na de bloedafname inneemt. Als de patiënt een middagafspraak heeft, dient de patiënt de ochtenddosis zoals gewoonlijk in te nemen. Het tijdstip van de voorafgaande dosis moet worden vastgelegd in brondocumenten en het CRF.