Undersøgelse af 3,5-diiodthyropropionsyre (DITPA) hos hyperkolesterolæmiske patienter

INTRODUKTION

BAGGRUND: I de senere år har behovet for at nå mere og mere ambitiøse terapeutiske mål for dyslipidæmier foranlediget søgningen efter mere potente farmakologiske midler til at sænke cirkulerende atherogene lipoproteinkoncentrationer og øge omvendt kolesteroltransport (RCT). Mens voksende beviser understøtter brugen af ​​3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzymreduktasehæmmere (eller statiner) som det primære behandlingsophold for patienter, der har behov for lipidmodifikationsterapi, forbliver mange patienter underbehandlet eller opnår ikke det nationale kolesteroluddannelsesprogram ( NCEP) anbefalede mål.1-5 I genkendelse af nye og nye data har NCEP III for nylig opdateret sine retningslinjer for at anerkende potentialet for et mere aggressivt low-density lipoprotein (LDL)-mål på <70 mg/dl hos patienter med høj risiko for kardiovaskulære hændelser.3 Treating to New Targets (TNT)-undersøgelsen viste, at selv hos patienter med stabil koronararteriesygdom kan et mål, der er lavere end anbefalet i øjeblikket, <80 mg/dl, være ønskeligt for yderligere at reducere og/eller forebygge tilbagevendende kardiovaskulære hændelser.6 Mere end 40% af alle amerikanere har LDL-niveauer på 130 mg/dl eller højere, og 13 millioner amerikanere har koronararteriesygdom, som kan have gavn af lipidmodifikationsterapi. Hos disse individer vil mange patienter sandsynligvis have behov for kombinationsbehandling for at opnå det optimale LDL-mål og for at behandle andre associerede lipid-abnormiteter, herunder lavt HDL-kolesterol og/eller høje triglycerider. 7-13 Blandt de nye undersøgte terapeutiske midler har været selektive thyreoideahormonanaloger. Sådanne midler har løftet om at udnytte de kolesterolsænkende egenskaber af de naturligt forekommende skjoldbruskkirtelhormoner, triiodothyronin (T3) og thyroxin (T4), men med større receptorisoform og vævsspecificitet, der skulle resultere i en forbedret sikkerhedsprofil.14, 15 I modsætning til statiner, skjoldbruskkirtelhormoner og deres analoger kan udover kolesterol- og LDL-sænkende virkninger gunstigt sænke lipoprotein (a) (Lp(a)) og triglyceridniveauer.15-22 På grund af potentielle skjoldbruskkirtelhormonmedierede genomiske og ikke-genomiske virkninger på hjertet kan visse populationer, såsom dem med kongestivt hjertesvigt, have dobbelte fordele ved brugen af ​​en sådan thyromimetisk behandling.15, 22, 23 1.1.1 Skjoldbruskkirtelhormonets indvirkning på lipidmetabolismen Dyslipidæmi har længe været forbundet med forstyrrelser i thyreoidea-metabolismen (dvs. hypothyroidisme) og er potentielt reversibel ved thyreoideahormonbehandling.17, 18, 21 Tidlige obduktionsserier viste mere alvorlig åreforkalkning hos personer med præmorbid hypothyroidisme.24, 25 I undersøgelser af, hvordan thyreoideahormonstatus påvirkede radioaktivt mærket lipoproteinkinetik, blev LDL fundet at blive elimineret mindre hurtigt hos hypothyreoidea dyr og mennesker.26 Efterfølgende viste hepatisk LDL-receptor nummer27 og mRNA-ekspression28 at være lavere hos hypothyroiddyr. For nylig har karakterisering af LDL-receptorgenpromotoren afsløret tilstedeværelsen af ​​funktionelt vigtige T3-regulatoriske elementer.29 Ud over at sænke total- og LDL-kolesterolkoncentrationer hos behandlede hypothyreoideapatienter har thyreoideahormonbehandling i nogle undersøgelser vist sig at have en gunstig indvirkning på særligt atherogene lipoproteiner, herunder Lp(a)30 og små tætte og oxiderbare LDL-subfraktioner.31, 32 Endelig har thyreoideahormonsubstitutionsterapi vist sig at nedsætte apoB100-lipoproteinsyntesen med et deraf følgende fald i produktionen af ​​meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og levertriglyceridproduktionen.33 Der er nu også betydelig evidens for, at thyreoideahormonreceptoragonister direkte eller indirekte kan påvirke omvendt kolesteroltransport, den proces, hvorved kolesterol transporteres fra perifere celler, herunder kolesterolladede endotelceller i det indledende stadium af åreforkalkning, til leveren for omdannelse til leveren. galdesyrer. For det første påvirker thyreoideahormon aktiviteten af ​​apoA 1 lipoprotein,34, som spiller flere kritiske roller i RCT-genererende HDL, der transporterer kolesterol fra perifere væv til leveren, som både den primære proteinbestanddel af HDL og en aktivator af lecithin-cholesterol acyltransferase ( LCAT), som esterificerer kolesterol på overfladen af ​​præ-β-HDL. ApoA-I stabiliserer og øger også niveauet af ATP-bindende kassette A1-protein (ABCA1), hvilket igen fremmer efflux af kolesterol og fosfolipider til nyopståede HDL-partikler. Skjoldbruskkirtelhormon øger apoA-I-genekspression i lever og tarm, delvist gennem et 5' flankerende skjoldbruskkirtelhormonresponselement.35, 36 Skjoldbruskkirtelhormon har også for nylig vist sig at øge scavenger klasse B type I-receptoren (SR-BI), en anden regulator af serum HDL-koncentrationer og kolesterolflux, i lever fra mus behandlet med enten T3 eller GC-1 (en thyreoideahormonreceptor modulator).37 Endelig er thyreoideahormoner også kendt for at øge aktiviteten af ​​cholesterol 7α-hydroxylase (CYP-7A1)38, som katalyserer det hastighedsbegrænsende trin i galdesyresyntese; i modsætning hertil har HMG-CoA-reduktasehæmmere den modsatte effekt. Denne thyreoideahormon-inducerede stigning i CYP-7A1 forventes at øge udskillelsen af ​​galdesyre og kolesterol, som det er blevet observeret ved hyperthyroidisme.39 1.1.2 Tidligere klinisk forskning Tidligere undersøgelser har undersøgt det terapeutiske potentiale af thyromimetiske forbindelser i lipidmodifikation og hjertesvigt.14,15,40 Tidlig klinisk undersøgelse fokuserede på dextrothyroxin (D-T4), en D-isomer af thyroxin, som menes at have lignende virkninger, men producerer mindre takykardi og myokardieiltforbrug.40, 41 Selvom DT4 var almindeligt anvendt som et kolesterolsænkende lægemiddel i 1970'erne,42 bruges det ikke længere i klinisk praksis. De terapeutiske virkninger af DT4 blev evalueret i Coronary Drug Project (CDP).

Coronary Drug Project blev indledt i 1965, primært for at besvare det fremherskende spørgsmål om sikkerheden og effektiviteten af ​​langtidsbrug af forskellige kolesterolsænkende midler hos patienter med kranspulsåresygdom. Coronary Drug Project var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, udført mellem 1966 og 1975. Det blev designet til at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​fem lipid-modificerende lægemidler hos 8.341 mænd med en historie med tidligere myokardieinfarkt (MI). Niacin, clofibrat, dextrothyroxin og to østrogenregimer blev evalueret i undersøgelsen sammen med en placeboarm.43, 44 DT4 blev administreret med 6,0 ​​mg/dag. Det primære endepunkt var samlet dødelighed efter 5 år. Efter en gennemsnitlig opfølgning på 36 måneder, på grund af en ikke-signifikant tendens til højere dødelighed i DT4-armen sammenlignet med placebo, blev DT4-armen seponeret.

Som anerkendt af de oprindelige efterforskere, er den observerede DT4-placebo forskel i overordnet dødelighed ikke statistisk signifikant som vurderet af de statistiske metoder, der er brugt i denne undersøgelse.44 Ikke desto mindre, i betragtning af dødelighedstendensen og den lave sandsynlighed for eventuelle fordele, blev der truffet en beslutning om at afbryde DT4-armen. Ved afbrydelsen af ​​DT4-armen erkendte studieledelsen, at resultaterne af CDP åbnede muligheden for, at dextrothyroxin kan være effektivt for en begrænset gruppe af nøje udvalgte patienter med myokardieinfarkt (MI) og for personer fri for klinisk CHD. 44 Nettoeffekten af ​​DT4 på serumlipider (det observerede fald korrigeret for den samtidige stigning for placebogruppen) var et vedvarende signifikant fald fra baseline-niveauer. Faldet var ca. 12 % i serumkolesterolniveauer og 15-20 % i fastende serumtriglyceridniveauer.44 Efter undersøgelsen blev det afsløret, at den DT4, der blev dispenseret i undersøgelsen, indeholdt mindre end 0,5 % levothyroxin (ca. 30 µg levothyroxin).44 Interessant nok blev det senere fundet, at kontaminering af kommercielle levothyroxinpræparater varierede fra parti til parti (fra 0,5 % til 2,3 %).45 Denne "DT4"-formulering havde også andre signifikante thyromimetiske virkninger, hvilket førte til TSH-undertrykkelse, som kan være blevet klinisk relevant ved længere tids brug.47 Suboptimal dosering og thyrotoksiske effekter på grund af lægemiddelkontamination kan forklare, hvorfor mere end 40 % af DT4-patienterne havde brug for en dosisreduktion.44 1.1.3 DITPA DITPA (3,5-diiodthyropropionsyre) er en analog af naturligt forekommende thyreoideahormon (T3), der er specielt designet til at forbedre hjerteydelsen med et lavere potentiale for takykardi.22, 40, 46 DITPA binder til de samme thyreoideahormonreceptorer α og β som T3, men med mindre affinitet.41 I prækliniske dyrepostinfarktmodeller forbedrede DITPA calciumhåndtering, fremmede angiogenese og svækkede abnorm venstre ventrikulær remodellering.47-53 I en rottemodel af CHF viste DITPA øget hjertevolumen med stigninger i venstre ventrikulær dp/dt, sammenlignelig med effekter set med T4, men med signifikant mindre takykardi. Derudover var der stigninger i α-myosin tung kæde (MHC) RNA genekspression induceret af DITPA behandling.41 Når det blev evalueret i kombination med captopril, forbedrede DITPA både hjertevolumen og dp/dt samt øgede hastigheden af ​​LV-relaksation sammenlignet med captopril alene.54 I en kanin-post-infarktmodel reducerede DITPA venstre ventrikulære endediastoliske tryk og øgede positive og negative dp/dt uden ændringer i hjertefrekvens eller venstre ventrikulær systolisk tryk.43 I samme model forhindrede brug af DITPA unormal SERCA-transport og unormal kontraktil funktion forbundet med myokardieinfarkt.42, 44 For nylig blev DITPA også bemærket for at forbedre endotelfunktionen efter myokardieinfarkt, en handling medieret gennem nitrogenoxid.55 Formålet med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden af ​​DITPA, en thyreoideahormonanalog, som et potentielt lipidmodificerende middel.

KENDTE OG POTENTIELLE TOKSICITETER: Da DITPA er en thyroideahormonanalog med thyromimetiske virkninger, kan sikkerheds- og bivirkningsprofiler svare til dem, der observeres med thyreoideahormoner T3 og T4 præparater (f.eks. liothyronin og levothyroxin). Selvom overdreven thyromimetisk virkning er en teoretisk bivirkning, er det også muligt, at vævsspecifik hypothyroidisme kan opstå, hvis lægemidlet ikke har tilstrækkelig thyromimetisk aktivitet i et bestemt væv. På grund af hypofysevirkninger af DITPA kan der opstå en sekundær sænkning af TSH, hvilket igen kan føre til nedsat endogen produktion af T4. De potentielle virkninger af sådanne teoretiske biokemiske ændringer er ukendte. DITPA-sikkerheden vil således blive flittigt overvåget gennem hele undersøgelsen gennem flere undersøgelser, symptomskalaer og laboratorieevalueringer.

Baseret på de kendte virkninger af thyrotoksikose og hypothyroidisme, og bivirkningerne af T3- og T4-præparater, kan potentielle bivirkninger af DITPA omfatte:

1. Kardiovaskulær: hjertebanken, takykardi, arytmier, øget puls og blodtryk, hjertesvigt, angina, myokardieinfarkt, hjertestop
2. Centralnervesystemet: hovedpine, hyperaktivitet, nervøsitet, angst, irritabilitet, følelsesmæssig labilitet, søvnløshed
3. Dermatologisk: hårtab, varm fugtig eller tør hud, rødmen
4. Endokrine: nedsat knoglemineraltæthed, gynækomasti
5. Gastrointestinale: diarré eller forstoppelse, opkastning, mavekramper, forhøjede leverfunktionsprøver
6. Generelle symptomer: træthed, øget appetit, overdreven svedtendens
7. Muskuloskeletale: rysten, muskelsvaghed, proksimal myopati
8. Åndedræt: dyspnø
9. Reproduktiv: menstruationsuregelmæssigheder, nedsat fertilitet
10. Metabolisk: vægttab eller -øgning, varme- eller kuldetemperaturintolerance, feber Se venligst den seneste DITPA Investigator's Brochure (IB) inklusive ændringer for yderligere information.

Derudover er mange lægemidler kendt for at påvirke thyreoideahormons farmakokinetik og metabolisme ved at ændre absorption, syntese, sekretion, proteinbinding og/eller målvævsrespons og kan også ændre den terapeutiske respons på thyreoideahormonpræparater såsom levothyroxin. Derudover kan skjoldbruskkirtelhormoner og skjoldbruskkirtelstatus have forskellige virkninger på andre lægemidlers farmakokinetik og virkninger. En liste over interaktioner mellem lægemiddel og thyreoideaakse er angivet i ordinationsoplysningerne for markedsførte midler såsom Synthroid® (levothyroxin natrium tabletter, USP), Abbott Laboratories og Cytomel® (liothyronin natrium tabletter), King Pharmaceuticals, Inc.

STUDIEBESKRIVELSE

STUDIEMÅL:

Primært mål

• At evaluere DITPA som et lipidmodificerende middel i kombination med standardbehandling hos patienter med LDL-C-niveauer, der er højere end NCEP ATP III-målene som bestemt af patientens risikokategori, for at nå NCEP III LDL-C-mål (se bilag C).

Sekundære mål

• For at evaluere effekten af ​​DITPA på andre lipidmål: triglycerid, total kolesterol, forhold mellem total kolesterol og HDL, forhold mellem LDL og HDL, HDL kolesterol, lipoprotein a (Lp (a)), apolipoprotein A-I, apolipoprotein B100 og LDL subfraktioner
• For at evaluere effekten af ​​DITPA på vægt og taljeomkreds
• For at evaluere effekten af ​​DITPA på højfølsomt C-reaktivt protein (hs CRP)
• At evaluere sikkerheden af ​​DITPA i denne patientpopulation

STUDIEDESIGN: Dette er et enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie til evaluering af hyperlipidæmiske patienter på standard lipidsænkende behandling med LDL-C-niveauer, der overstiger NCEP ATP III-målene. Efter en 4-ugers præ-randomiseringsfase med kostvejledning og en 2-ugers placebo-indkøring, vil kvalificerede patienter blive randomiseret (1:1:1) til at modtage DITPA (90 mg/dag, 180 mg/dag) eller Placebo i en samlet behandlingsvarighed på 12 uger.

Tres 60 patienter vil blive randomiseret til 1 ud af 3 behandlingsgrupper i et forhold på 1:1:1 (dvs. 20 patienter pr. behandlingsgruppe):

• DITPA ved 90 mg/dag (45 mg BID indtaget oralt)
• DITPA ved 180 mg/dag (90 mg BID indtaget oralt)
• Placebo (BID taget oralt)

De patienter, der er randomiseret til at modtage DITPA ved 90 mg/dag, vil modtage 45 mg/dag i de første 2 uger, efterfulgt af 90 mg/dag i 10 uger.

De patienter, der er randomiseret til at modtage DITPA ved 180 mg/dag, vil modtage 45 mg/dag i de første 2 uger, efterfulgt af 90 mg/dag i de næste 2 uger og derefter 180 mg/dag i 8 uger.

Q1, Q2 = første og anden kvalificerende LDL-kolesterolværdi ved hjælp af Friedewalds beregning

UNDERSØGELSES VARIGHED OG ANTAL BESØG: Studiet vil bestå af en screeningsfase med ATP III diætrådgivning, en præ-randomiseringsfase, der vil bestå af kostrådgivning plus en 2-ugers placebo-indkøringsperiode og en 12-ugers behandlingsfase . Patienterne vil blive tilset 28 dage efter afslutningen af ​​behandlingsbesøget. Den samlede varighed på studiet vil være cirka 20 uger.

Patienterne vil blive set for ca. 9 besøg: Screeningsbesøg, 2 besøg før randomisering (Q1 og Q2), et baseline/uge 0 besøg, uge ​​2, 4, 8, 12/ afslutning af behandlingsbesøg og en uge 16/følge -up besøg.

STUDIE Narkotika

UNDERSØGELSESMÆSSIGE BEHANDLINGER, DER SKAL ADMINISTRERES: DITPA Kapsler 3,5-Diiodothyropropionsyre eller DITPA er den aktive farmaceutiske ingrediens (API). Den kemiske struktur af DITPA er vist nedenfor: Molekylformel: C15H12I2O4 Molekylvægt: 510.1 Kemisk navn: 3,5-diiodthyropropionsyre

DOSERING INFORMATION: Patienterne skal instrueres i at tage 1 kapsel om morgenen 30 minutter før morgenmad og 1 kapsel om aftenen 30 minutter før aftensmåltidet. De 2 doser bør tages med cirka 10-12 timers mellemrum. Kapslerne skal tages gennem munden med et helt glas vand. Patienterne skal instrueres i ikke at knuse, knække eller tygge kapslerne og at sluge kapslerne hele.

BLINDING: Behandlingsopgaver og administration vil være dobbeltblindet. Alle patienter vil modtage medicinkort indeholdende undersøgelseslægemiddelkapsler (aktive og/eller placebo). 45 mg, 90 mg og placebo kapslerne vil se identiske ud, og dosis vil være uidentificerbar.

STUDIEEMNER

UNDERSØGELSESPOPULATION: Undersøgelsespopulationen består af patienter, som har LDL-C-niveauer, der er højere end NCEP III ATP-målene som bestemt af patientens risikokategori på trods af standard lipidmodifikationsterapi.

KRITERIER FOR AT INDGÅ I STUDIE (FØRRANDOMISERINGSFASE)

Kriterier for præ-randomisering:

Patienter er berettiget til at deltage i undersøgelsen baseret på følgende kriterier:

1. Mand eller kvinde over eller lig med 18 år
2. Hunnerne må ikke være gravide eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal bruge pålidelig prævention
3. LDL-C-niveau højere end NCEP-målene som bestemt af patienternes risikokategori i henhold til NCEP ATP III-kriterier
4. Risikokategori for koronar hjertesygdom og koronar hjertesygdom ækvivalent med LDL-mål på <100 mg/dL
5. Baseline lipidkriterier: LDL-C = 100 til 160 mg/dL og triglyceridniveau = 100 til 500 mg/dL
6. Normal skjoldbruskkirtelfunktionstest (total T3, total T4 og TSH)
7. Hæmoglobin A1C <8,5 % på et stabilt oralt hypoglykæmisk eller insulinregime
8. Ved stabil lipidmodifikation farmakoterapi (inklusive et statin) i mindst 2 uger før studiestart. Patienter skal være på mindst halve maksimale doser af statiner (som vurderet af investigator), eller være intolerante over for statiner, således at doserne ikke er opnåelige.
9. Kan give informeret samtykke

Ekskluderingskriterier før randomisering:

Patienter vil ikke være berettiget til undersøgelsen baseret på følgende kriterier:

1. Anamnese med skjoldbruskkirtellidelser af enhver form inden for 24 uger før studiestart
2. Aktiv leversygdom og/eller levertransaminaser større end 1,5 X øvre normalgrænse
3. Aktiv myocarditis, hypertrofisk kardiomyopati, ukorrigeret primær klapsygdom, restriktiv kardiomyopati, ukorrigeret medfødt hjertesygdom eller konstriktiv pericarditis
4. Myokardieinfarkt, ustabil iskæmisk hjertesygdom, slagtilfælde eller koronar revaskulariseringsprocedure inden for 24 uger før studiestart
5. Moderat eller svær symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse III og IV)
6. Narkotika- eller alkoholafhængighed eller andre forhold, der kan påvirke undersøgelsens overensstemmelse
7. Nyreinsufficiens (serumkreatinin > 2 mg/dL)
8. Forsøgspersoner, der tager andre hormonelle terapier (bortset fra orale præventionsmidler og postmenopausal hormonbehandling), f.eks. glukokortikoider, androgener eller væksthormoner
9. Brug af skjoldbruskkirteltilskud (levothyroxin, liothyronin osv.) eller ethvert præparat, der indeholder thyromimetika inden for 24 uger før studiestart
10. Anamnese med koagulopati eller brug af antikoagulantia såsom warfarin
11. Ustabilt endokrint/metabolisk syndrom, der kan påvirke lipidmetabolismen
12. Anamnese med atriel eller ventrikulær arytmi
13. Diagnose af andre ikke-kardiale underliggende medicinske tilstande, der forventes at påvirke deres dødelighed inden for 24 uger efter randomisering

KRITERIER FOR RANDOMISERING

Inklusionskriterier for randomisering:

Patienter er berettiget til randomisering baseret på følgende kriterier:

1. LDL-C-niveau højere end NCEP-målene som bestemt af patienternes risikokategori i henhold til NCEP ATP III-kriterier
2. Risikokategori for koronar hjertesygdom og koronar hjertesygdom ækvivalent med LDL-mål på <100 mg/dL
3. Baseline lipidkriterier: LDL-C = 100 til 160 mg/dL (som beregnet ud fra Q1 og Q2 lipidresultater) og Triglyceridniveau = 100 til 500 mg/dL
4. Ved antihypertensiv behandling skal behandlingen være stabil i mindst 4 uger før randomisering
5. Stabil lipidmodificerende farmakoterapi i mindst 6 uger før randomisering
6. Overholdelse af medicindoseringsinstruktioner under den enkeltblinde placebo-indkøringsperiode er 80 % til 120 % målt ved pilletælling.

Randomiseringsekskluderingskriterier:

Patienter vil ikke være berettiget til randomisering baseret på følgende kriterier:

1. Væsentlige ændringer i klinisk status fra screeningsbesøget, som ville udelukke patienten fra at være en passende kandidat.

   STUDIEPROCEDURER: Se appendiks A: Tidsplan for begivenheder for rækkefølgen og timingen af ​​undersøgelsesprocedurer. Selvom der skal gøres alt for at overholde tidsplanen, vil der være et ± 5 dages vindue for hvert studiebesøg. Alle besøg er med reference til datoen for randomisering.

   SCREENING (BESØG 1):

   Der skal indhentes et underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer. Følgende procedurer skal gennemføres ved screeningbesøget (4 til 8 uger før randomisering):

   • Gennemgå listen over inklusions-/ekskluderingskriterier før randomisering

   • Saml laboratorieprøver:

     • Hæmatologi/kemi
     • Urinprøve
     • Graviditetstest
     • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
     • Fastende lipidpanel
     • Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)
   • Kostrådgivning (ATP III)

   BESØG FØR RANDOMISERING (Q1 - BESØG 2):

   • Indsaml laboratorieprøver: Fastende lipidpanel (første kvalificerende LDL-C (Q1))
   • Kostrådgivning (ATP III)

   PLACEBO-INDKØRINGSBESØG (Q2 - BESØG 3):

   • Saml laboratorieprøver:

     • Fastende lipidpanel (anden kvalificerende LDL-C (Q2))
     • PT/INR
     • Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)
     • Vurder patienten for kvalificerende middel beregnet LDL-C
   • Kostrådgivning (ATP III)
   • Udlever placebo 2-ugers medicinkort

   BASELINE (BESØG 4):

   Når patienten anses for at være kvalificeret, skal følgende baseline-procedurer afsluttes inden for 7 dage før randomisering:

   • Vurder patientens lægemiddeloverholdelse (placebo-indkøring)
   • Gennemgå listen over randomiseringskriterier for inklusion/udelukkelse
   • Få et patientrandomiseringsnummer og sætnummer (inden for 2 dage før administration af studielægemidlet)
   • Gennemgå medicinsk og medicinhistorie
   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, højde, øjenundersøgelse, taljemål
   • DEXA-scanning for kropsfedtsammensætning og knoglemineraltæthed
   • Skjoldbruskkirtelsymptomvurderinger: Hyperthyroid symptoomskala, modificeret Billewicz-indeks for hypothyroidisme og hypothyroidsymptomskala
   • Ekkokardiogram
   • Elektrokardiogram (EKG)

   • Saml laboratorieprøver:

     • Hæmatologi/kemi
     • Urinalyse
     • hsCRP
     • Serum knoglemarkører (osteocalcin, N-telopeptider)
     • Graviditetstest
     • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
     • Fastende lipidpanel
     • Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)
     • PT/INR
     • DITPA koncentration
   • Uønskede hændelser før randomisering og samtidig medicinering

   BEHANDLINGSPERIODE (BESØG 5):

   • Få et nyt sætnummer
   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, øjenundersøgelse, taljemål
   • Skjoldbruskkirtelsymptomvurderinger: Hyperthyroid symptoomskala, modificeret Billewicz-indeks for hypothyroidisme og hypothyroidsymptomskala
   • Bivirkninger og samtidig medicin

   • Saml laboratorieprøver:

     • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
     • Fastende lipidpanel
     • Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)
     • DITPA koncentration
   • Dispenser undersøgelseslægemiddel og vurder undersøgelseslægemiddeloverholdelse

   BEHANDLINGSPERIODE (BESØG 6):

   • Få et nyt sætnummer
   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, øjenundersøgelse, taljemål
   • Skjoldbruskkirtelsymptomvurderinger: Hyperthyroid symptoomskala, modificeret Billewicz-indeks for hypothyroidisme og hypothyroidsymptomskala
   • EKG
   • Bivirkninger og samtidig medicin

   • Saml laboratorieprøver:

     • Hæmatologi/kemi
     • Urinalyse
     • Graviditetstest
     • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
     • Fastende lipidpanel
     • Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)
     • PT/INR
     • DITPA koncentration
   • Dispenser undersøgelseslægemiddel og vurder undersøgelseslægemiddeloverholdelse

   BEHANDLINGSPERIODE (BESØG 7):

   • Få et nyt sætnummer
   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, øjenundersøgelse, taljemål
   • Bivirkninger og samtidig medicin

   • Saml laboratorieprøver:

     * Hæmatologi/kemi

     * Urinalyse

     • Graviditetstest
     • Fastende lipidprofil
     • DITPA koncentration
   • Dispenser undersøgelseslægemiddel og vurder undersøgelseslægemiddeloverholdelse

   AFSLUTNING AF BEHANDLINGSBESØG (BESØG 8): Undersøgelsespatienter, der har afsluttet 12 ugers behandling, eller som er afbrudt tidligt (før uge 12), vil blive evalueret ved afslutningen af ​​behandlingsbesøget. Hvis evalueringer blev udført inden for 1 uge efter seponering, behøver de ikke gentages, medmindre der er behov for opfølgning af sikkerhedsmæssige årsager.

   Følgende undersøgelsesprocedurer for uge 12/besøg 8 skal gennemføres:

   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, øjenundersøgelse, taljemål
   • DEXA-scanning for kropsfedtsammensætning og knoglemineraltæthed
   • Skjoldbruskkirtelsymptomvurderinger: Hyperthyroid symptoomskala, modificeret Billewicz-indeks for hypothyroidisme og hypothyroidsymptomskala
   • Ekkokardiogram
   • EKG
   • Bivirkninger og samtidig medicin

   • Saml laboratorieprøver:

     * Hæmatologi/kemi

     * Urinalyse

     * HsCRP

     * Serum knoglemarkører

     * Graviditetstest

     * Skjoldbruskkirtelfunktionstests

     * Fastende lipidpanel

     * Fremtidige test kan omfatte lipoprotein (a), NMR lipoprotein subfraktion analyse, homocystein, inflammatoriske markører (PAI-1, selectiner, interleukiner, myeloperoxidase, matrix metalloproteinaser) og markører for metabolisme (leptin og adiponectin)

     * PT/INR

   • Undersøg lægemiddeloverholdelse

   OPFØLGNINGSBESØG (BESØG 9):

   Undersøgelsespatienter vil blive set 28 dage efter afslutningen af ​​behandlingsbesøget. Følgende procedurer bør gennemføres under dette besøg:

   - Fysisk undersøgelse, vitale tegn, vægt, øjenundersøgelse, taljemål

   - Vurdere bivirkninger og samtidig medicinering

   - Saml laboratorieprøver:

   * Hæmatologi/kemi

   * Urinalyse

   • Graviditetstest
   • Test af skjoldbruskkirtelfunktion
   • Fastende lipidprofil

   UPLANLAGTE BESØG: Undersøgelsespatienter bør evalueres og behandles efter bedste medicinske praksis med særlig opmærksomhed på patientsikkerhed, vurdering af potentielle behandlingsrelaterede bivirkninger og ændringer i klinisk status.

   EVALUERINGER: Undersøgelsespatienter vil blive overvåget nøje gennem hele undersøgelsen for sikkerhed og klinisk respons. Resultaterne af alle sikkerheds- og effektivitetsevalueringer skal registreres i CRF og i kildedokumenterne.

   BESKRIVELSE AF EVALUERINGER OG STUDIESPECIFIKKE PROCEDURER

   Informeret samtykke: Patienter skal give skriftligt informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet fuldstændig forklaret, for at deltage i denne undersøgelse. Der må ikke udføres undersøgelsesspecifikke procedurer, før der er indhentet skriftligt informeret samtykke.

   Randomisering af patienter: Patienter, der underskriver en informeret samtykkeformular (ICF), fuldfører alle screeningsevalueringer, præ-randomisering (kvalifikation) evalueringer og opfylder alle adgangskriterier, vil være berettiget til randomisering og tilmelding til undersøgelsen. Randomisering bør finde sted inden for 2 dage før studiets lægemiddeladministration. Alle patienter vil blive randomiseret på en 1:1:1 måde til 1 ud af 3 behandlingsgrupper for at reducere selektionsbias. Al randomisering vil blive administreret centralt af GCRC.

   Medicinsk historie og medicinhistorie: En komplet fortegnelse over patientens sygehistorie, andre medicinske tilstande og samtidig medicin (inklusive aktuelle lipidmodificerende midler) vil blive opnået og registreret i det medicinske skema og CRF.

   Fysisk undersøgelse, vitale tegn og vægt: Patienterne vil blive tilset af en efterforsker til en fuldstændig fysisk undersøgelse, vitale tegn (temperatur, systolisk og diastolisk blodtryk, puls og respirationsfrekvens), taljemål og vægt. Højden vil kun blive målt ved baseline. Øjenundersøgelsen, inklusive en funduskopisk undersøgelse og måling af synsstyrke, vil kun blive udført ved baselinebesøget og afslutningen af ​​behandlingsbesøget.

   Skjoldbruskkirtelsymptomvurdering: Tre kliniske symptomskalaer (Hyperthyroid Symptom Scale, 60 Modified Billewicz Index for Hypothyroidism, 61, 62 og Hypothyroid Symptom Scale) vil blive brugt til at vurdere og dokumentere potentielle skjoldbruskkirtel-relaterede symptomer. Se bilag B for detaljer. Hypothyreoidea-skalaen er en patient-selvvurdering og vil blive udfyldt af patienten i begyndelsen af ​​besøget. Hyperthyreoidea-skalaen og den modificerede Billewicz vil blive udfyldt af investigator eller udpeget. De samme skalaer er i øjeblikket i brug i de igangværende DITPA-studier.

   Ekkokardiogram: Et ekkokardiogram vil blive udført ved baseline og besøg 8/afslutning af behandlingsbesøg for sikkerhedsovervågning. Ekkokardiogrammerne vil blive fortolket af en udpeget undersøgelseskardiolog for sikkerhed og effekt på en blind måde.

   Elektrokardiogram (EKG): Et elektrokardiogram bør udføres ved de angivne besøg.

   DEXA-scanning: Dual Energy X-ray Absorptiometry, eller DEXA-scanning, vil blive brugt til at måle knoglemineraltæthed og kropsfedtsammensætning.

   Laboratorieevalueringer:

   Følgende laboratorietest vil blive udført i henhold til tidsplanen i bilag A:

   Hæmatologi Hæmoglobin, Hæmoglobin A1C, Hæmatokrit, RBC, MCV, MCH, RBC Morfologi, WBC med differential og blodplader Kemi Total Bilirubin, Alkaline Phosphatase, ALT (SGPT), AST (SGOT), GGT, LDH, Urea Nitrogen (BUN), Kreatinin, kreatininkinase, fastende glukose, serumcalcium, fosfor, totalt protein, albumin, natrium, urinsyre, kalium, HCO3, amylase og klorid Urinalyse Blod, nitritter, protein, ketoner, glucose, pH og vægtfylde Graviditetstest Human choriongonadotropin (HCG)-assay Skjoldbruskkirtelfunktionstests Total T3, Total T4 og TSH Fasting Lipid Panel Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol, high-density lipoprotein (HDL) kolesterol, triglycerider og total kolesterol Andre lipider og fremtidige tests* Lipoprotein (a), apolipoprotein A, apolipoprotein B, lipoproteinsubfraktioner ved NMR-spektroskopi, homocystein, selectiner, interleukiner, PAI-1, myeloperoxidase, matrixmetalloproteinaser, leptin, adiponectin.

   PT/INR Protrombintid/internationalt normaliseret forhold Knoglemarkør* Serum osteocalcin og N-telopeptid Inflammatoriske markører* Højsensitiv CRP (hs CRP) Analyse for DITPA koncentrationer* Laveste steady state niveauer af DITPA * Test af prøver for disse parametre kan udføres kl. et senere tidspunkt efter indledende effektivitetsanalyse

   Fastende: Patienterne vil blive instrueret i at faste mindst 12 timer før besøg 1, 2, 3, 5, 6, 8 og 9 for at tage blodprøver i fastende lipidpaneler.

   Blodudtagninger for DITPA-koncentrationer: Blod for DITPA-koncentrationer vil blive udtaget mindst 6 timer efter den foregående dosis af undersøgelseslægemidlet. Det anbefales, at hvis patienten har en morgenaftale, bør patienten ikke tage morgendosis før efter blodudtagningen. Hvis patienten har en eftermiddagsaftale, skal patienten tage morgendosis som normalt. Tidspunktet for den foregående dosis skal registreres i kildedokumenter og CRF.