Katecholamin-O-methyl-transferáza (COMT)-polymorfismus v kardiochirurgii

Cíl studie

Prozkoumat, zda má genotyp LL COMT vliv na proměnné klinického a biologického výsledku u pacientů podstupujících srdeční operaci ve srovnání s genotypem HH.

Pozadí

Kardiochirurgie se ukázala jako účinná metoda pro prodloužení života u pacientů s těžkým onemocněním koronárních tepen nebo chlopňovým onemocněním nebo jejich kombinací.

Katechol-O-methyl-transferáza (COMT) katalyzuje O-methylaci biologicky aktivních katecholů a je odpovědná za degradaci katecholaminů a katecholestradiolů.

COMT je intracelulární enzym, který je široce distribuován ve většině lidských tkání (Roth, Maennistoe). Protože COMT je exprimován všudypřítomně, zdá se, že genotyp COMT významně ovlivňuje hladiny katecholaminů v celém těle.

25 % bělochů je homozygotních pro nízkou aktivitu COMT (COMT LL=Met/Met), 25 % je homozygotních pro vysokou aktivitu COMT (COMT HH=Val/Val) a asi 50 % je heterozygotních (COMT HL=Val/ Se setkal). (Palmatier, Spielman, Boudíková)

Polymorfismus COMT tedy může hrát důležitou roli ve výsledku u pacientů po kardiochirurgickém výkonu.

Zatím existují studie kvůli tomuto polymorfismu pouze pro chronické nekardiologické poruchy, jako jsou psychiatrická onemocnění, rakovina prsu a alkoholismus.

V prospektivní observační studii jsme použili tento model CPB-indukovaného vazodilatačního šoku zprostředkovaného stresem ke zkoumání dopadu COMT polymorfismu na relevantní pooperační klinické výsledky. V rámci tohoto modelu jsme testovali hypotézu, že u kardiochirurgických pacientů je genotyp LL COMT spojen se změnami v metabolismu katecholaminů a nepříznivými nemocničními výsledky, jako je prodloužená podpora vazopresorů a akutní renální selhání ve srovnání s genotypem HL a HH COMT.

Pacienti s L/L COMT polymorfismem jsou pravděpodobně zvyklí na vyšší koncentrace endogenních katecholaminů, protože nízká aktivita enzymu COMT může způsobit zhoršenou degradaci katecholaminů. Pacienti s L/L COMT polymorfismem vyžadují pravděpodobně vyšší podporu katecholaminů než ostatní pacienti k udržení kardiovaskulární stability v extrémních stresových podmínkách vyskytujících se během CPB procedur.

Akutní renální selhání (ARF) je častou pooperační komplikací u kardiochirurgických pacientů, která je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Katechol-O-methyltransferáza (COMT) vykazuje vysokou aktivitu v buňkách proximálního tubulárního epitelu – cílové buňce u ARF. Předpokládali jsme, že genotyp COMT met158 může být spojen se zvýšeným rizikem akutního selhání ledvin ve srovnání s genotypem COMT val158.

CPB aktivuje složky nespecifického imunitního systému, což vede k tvorbě sloučenin obsahujících volné radikály kyslíku. Studie 14 pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon zjistila zvýšené hladiny sérových produktů peroxidace lipidů (látky reaktivní s kyselinou thiobarbiturovou) do 15 minut od zahájení CPB, které se vrátily na předoperační hodnoty následující ráno. Celková antioxidační kapacita séra byla během operace odpovídajícím způsobem snížena a zůstala snížena 24 hodin po operaci.

Výsledkem bude délka vazopresorické podpory u pacientů s genotypem LL COMT ve srovnání s pacienty s genotypem HL a HH COMT. Předpokládáme, že u pacientů s LL COMT dochází k významnému prodloužení doby trvání podpory vazopresorů ve srovnání s pacienty s genotypem HL a HH COMT.

Další výsledná míra a hypotézy

Předpokládáme, že rozdíly podobné těm, které jsou pozorovány v trvání podpory vazopresorů, budou patrné ve vyšším podílu pooperačního akutního selhání ledvin (nárůst sérového kreatininu > 50 % od výchozí hodnoty k maximální hodnotě), delší době trvání JIP a hospitalizaci u LL COMT pacienti ve srovnání s HL a HH pacienty.

Bude stanoven genotyp COMT a budou měřeny hladiny endogenních katecholaminů před a po kardiochirurgickém výkonu. Předpokládáme, že u pacientů s genotypem LL COMT budou naměřeny vyšší hladiny endogenních katecholaminů.

Návrh studie - přehled a zdůvodnění

V této studii bude analyzován genotyp COMT a výsledky měření u pacientů po kardiochirurgickém výkonu. Před a po použití CPB budou stanoveny koncentrace plazmatických katecholaminů a důležitých degradačních produktů. Bude dokumentována délka a dávka pooperační vazopresorické podpory, stejně jako pobyt na JIP a pobyt v nemocnici.

Sběr dat

věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), plocha tělesného povrchu (BSA, inzulín (IDDM) nebo diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM), arteriální hypertenze, hypercholesterolémie, předoperační sérový kreatinin, chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), kouření stav, onemocnění periferních cév (PVD), onemocnění karotických tepen, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda za posledních šest měsíců, fibrilace síní (AF) a stupeň dysfunkce levé komory definovaný ejekční frakcí levé komory pomocí definice EuroScore. Předoperační medikace zahrnující: inhibitory krevních destiček, ACE-inhibitory/antagonisty receptoru1-angiotenzinu-II, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů a statiny.

Intraoperační údaje o typu srdečního chirurgického zákroku (chlopenní nebo koronární arteriální bypass (CABG), souběžná nebo komplexní srdeční operace zahrnující vzestupnou aortu), Redo operaci, převoz zpět na operační sál, elektronicky uložený MAP a trvání CPB. Intra- a pooperační použití vazopresorů (norepinefrin, epinefrin, fenylefrin, efedrin a metaraminol) a inotropních léků (milrinon, dobutamin) každou hodinu až do propuštění z jednotky intenzivní péče (JIP). Zaznamenáme nejnižší MAP a nejnižší srdeční index (CI) každých 6 hodin. Pooperační sérový kreatinin bude měřen denně. Nakonec byla zdokumentována JIP a délka hospitalizace a také nemocniční úmrtnost.

Odstoupení Ošetřující lékař bude mít právo odvolat pacienta ze studie, pokud se domnívá, že pokračující účast ohrožuje pacientovu pohodu.

Etické otázky Vzhledem k potenciálním znalostem do budoucna o vyváženosti přínosů a rizik považujeme za etické postupovat a vyžadovat informovaný souhlas. Nejedná se o lékovou studii nebo intervenční studii.

Odškodnění Toto je studie iniciovaná výzkumnými pracovníky a není sponzorována průmyslem. Vyšetřovatel je členem personálu Austinské nemocnice; nemocnice je odpovědná za odškodnění zkoušejícího v souvislosti s touto studií. Soukromá nemocnice Warringal bude zodpovědná za odškodnění pacientů tam přijatých.