Katekolamin-O-Methyl-Transferase(COMT)-polymorfi i hjertekirurgi

Formålet med undersøgelsen

At undersøge, om der er en indvirkning af LL COMT-genotype på kliniske og biologiske udfaldsvariabler hos patienter, der gennemgår hjertekirurgi sammenlignet med HH-genotype.

Baggrund

Hjertekirurgi har vist sig at være en effektiv metode til at forlænge livet hos patienter med svær koronararteriesygdom eller klapsygdom eller en kombination heraf.

Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) katalyserer O-methyleringen af ​​biologisk aktive katekoler og er ansvarlig for nedbrydningen af ​​katekolaminer og katekolestradioler.

COMT er et intracellulært enzym, som er vidt udbredt i det meste af alle menneskelige væv (Roth, Maennistoe). Fordi COMT udtrykkes allestedsnærværende, ser det ud til, at COMT-genotypen signifikant påvirker niveauet af katekolaminer i hele kroppen.

25 % af kaukasiere er homozygote for lav COMT-aktivitet (COMT LL=Met/Met), 25 % er homozygote for høj COMT-aktivitet (COMT HH=Val/Val), og omkring 50 % er heterozygote (COMT HL=Val/ Mødte). (Palmatier, Spielman, Boudikova)

Således kan COMT-polymorfi spille en vigtig rolle i udfaldet af patienter efter hjertekirurgi.

Indtil videre eksisterer undersøgelser på grund af denne polymorfi kun for kroniske, ikke-hjertekirurgiske lidelser som psykiatriske sygdomme, brystkræft og alkoholisme.

I et prospektivt observationsstudie brugte vi denne model af CPB-induceret stress-medieret vasodilatatorisk shock til at undersøge indvirkningen af ​​COMT polymorfisme på relevante postoperative kliniske resultater. Inden for denne model testede vi hypotesen om, at LL COMT-genotypen hos hjertekirurgipatienter er forbundet med ændringer i katekolaminmetabolisme og uønskede hospitalsresultater såsom forlænget vasopressorstøtte og akut nyresvigt sammenlignet med HL- og HH COMT-genotypen.

Patienter med en L/L COMT polymorfi er sandsynligvis vant til højere koncentrationer af endogene katekolaminer, fordi en lav COMT enzymaktivitet kan forårsage en svækket nedbrydning af katekolaminer. Patienter med en L/L COMT-polymorfi kræver formentlig højere katekolaminstøtte end andre patienter for at opretholde kardiovaskulær stabilitet under ekstreme stresstilstande, der opstår under CPB-procedurer.

Akut nyresvigt (ARF) er en almindelig postoperativ komplikation hos hjertekirurgiske patienter, der er forbundet med øget morbiditet og dødelighed. Catechol-O-methyltransferase (COMT) viser høj aktivitet i proksimale tubulære epitelceller - målcelle i ARF. Vi antog, at COMT met158 genotypen kunne være forbundet med øget risiko for akut nyresvigt sammenlignet med COMT val158 genotypen.

CPB aktiverer komponenter i det uspecifikke immunsystem, hvilket fører til dannelsen af ​​forbindelser, der indeholder frie iltradikaler. En undersøgelse af 14 patienter, der gennemgår hjertekirurgi, fandt øgede niveauer af serumlipidperoxidationsprodukter (thiobarbitursyrereaktive stoffer) inden for 15 minutter efter påbegyndelsen af ​​CPB, som vendte tilbage til præoperative niveauer den følgende morgen. Den samlede serum antioxidative kapacitet blev tilsvarende nedsat intraoperativt og forblev nedsat 24 timer postoperativt.

Resultater vil være længden af ​​vasopressorstøtte hos patienter med LL COMT genotype sammenlignet med patienter med HL og HH COMT genotype. Vi antager, at der er en signifikant stigning i varigheden af ​​vasopressorstøtte hos patienter med LL COMT sammenlignet med patienter med HL og HH COMT genotype.

Yderligere resultatmål og hypoteser

Vi antager, at forskelle svarende til dem, der ses i varigheden af ​​vasopressorstøtte, vil ses i en højere andel af postoperativt akut nyresvigt (stigning i serumkreatinin >50 % fra baseline til peakværdi), længere varighed af ICU og hospitalsophold i LL COMT-patienter sammenlignet med HL- og HH-patienter.

COMT genotype vil blive bestemt, og niveauer af endogene katekolaminer vil blive målt før og efter hjertekirurgi. Vi antager, at højere niveauer af endogene katekolaminer vil blive målt for patienter med LL COMT genotype.

Studiedesign - overblik og begrundelse

COMT genotype og resultatmålinger af patienter efter hjertekirurgi vil blive analyseret i denne undersøgelse. Koncentrationer af plasma katekolaminer og vigtige nedbrydningsprodukter vil blive bestemt før og efter brugen af ​​CPB. Varighed og dosis af postoperativ vasopressorstøtte samt ophold på intensivafdeling og hospitalsophold vil blive dokumenteret.

Dataindsamling

alder, køn, kropsmasseindeks (BMI), kropsoverfladeareal (BSA, insulin (IDDM) eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus (NIDDM), arteriel hypertension, hyperkolesterolæmi, præoperativ serumkreatinin, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), rygning status, perifer vaskulær sygdom (PVD), carotisarteriesygdom, myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde inden for de sidste seks måneder, atrieflimren (AF) og grad af venstre ventrikulær dysfunktion defineret af venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved hjælp af EuroScore definition. Præoperativ medicin inklusive: trombocythæmmere, ACE-hæmmere/angiotensin-II-receptor1-antagonister, betablokker, calciumkanalblokker og statiner.

Intraoperative data om type hjertekirurgi (valvulær eller koronararterie bypass (CABG), samtidig eller kompleks hjertekirurgi, der involverer den ascenderende aorta), Genopret operation, tag tilbage til operationsstuen, elektronisk gemt MAP og varighed af CPB. Den intra- og postoperative brug af vasopressor (noradrenalin, epinephrin, phenylephrin, efedrin og metaraminol) og inotrope lægemidler (milrinon, dobutamin) hver time indtil udskrivelse fra intensivafdelingen (ICU). Vi noterer det laveste MAP og det laveste hjerteindeks (CI) hver 6. time. Postoperativ serumkreatinin vil blive målt dagligt. Endelig blev ICU og hospitalsindlæggelsestid samt hospitalsdødelighed dokumenteret.

Tilbagetrækning Den behandlende kliniker vil have ret til at trække patienten ud af undersøgelsen, hvis han eller hun mener, at fortsat deltagelse er til fare for patientens velbefindende.

Etiske spørgsmål I betragtning af den potentielle viden for fremtiden, balancen mellem fordele og risici, anser vi det for etisk at fortsætte og søge informeret samtykke. Dette er ikke et lægemiddelforsøg eller et interventionelt forsøg.

Skadesløsholdelse Dette er en efterforsker-initieret undersøgelse og er ikke sponsoreret af industrien. Efterforskeren er medarbejder på Austin Hospital; hospitalet er ansvarlig for at holde investigator skadesløs i forhold til denne undersøgelse. Warringal Private Hospital vil være ansvarlig for skadesløsholdelse for patienter rekrutteret der.