Catecholamin-O-Methyl-Transferase(COMT)-Polymorphismus in der Herzchirurgie

Ziel der Studie

Es sollte untersucht werden, ob es im Vergleich zum HH-Genotyp einen Einfluss des LL-COMT-Genotyps auf klinische und biologische Ergebnisvariablen bei Patienten gibt, die sich einer Herzoperation unterziehen.

Hintergrund

Es hat sich gezeigt, dass die Herzchirurgie eine wirksame Methode zur Verlängerung des Lebens bei Patienten mit schwerer Koronararterienerkrankung oder Herzklappenerkrankung oder einer Kombination davon ist.

Catechol-O-Methyl-Transferase (COMT) katalysiert die O-Methylierung von biologisch aktiven Catecholen und ist für den Abbau von Catecholaminen und Catecholesterdiolen verantwortlich.

COMT ist ein intrazelluläres Enzym, das in den meisten menschlichen Geweben weit verbreitet ist (Roth, Maennistoe). Da COMT ubiquitär exprimiert wird, scheint es, dass der COMT-Genotyp die Katecholaminspiegel im ganzen Körper signifikant beeinflusst.

25 % der Kaukasier sind homozygot für niedrige COMT-Aktivität (COMT LL=Met/Met), 25 % sind homozygot für hohe Aktivität von COMT (COMT HH=Val/Val) und etwa 50 % sind heterozygot (COMT HL=Val/ Getroffen). (Palmatier, Spielmann, Boudikova)

Somit kann der COMT-Polymorphismus eine wichtige Rolle für das Outcome von Patienten nach einer Herzoperation spielen.

Bisher existieren Studien zu diesem Polymorphismus nur für chronische, nicht herzchirurgische Erkrankungen wie psychiatrische Erkrankungen, Brustkrebs und Alkoholismus.

In einer prospektiven Beobachtungsstudie haben wir dieses Modell des CPB-induzierten stressvermittelten vasodilatatorischen Schocks verwendet, um die Auswirkungen des COMT-Polymorphismus auf relevante postoperative klinische Ergebnisse zu untersuchen. Innerhalb dieses Modells testeten wir die Hypothese, dass der LL-COMT-Genotyp bei Herzchirurgiepatienten im Vergleich zum HL- und HH-COMT-Genotyp mit Veränderungen des Katecholaminstoffwechsels und nachteiligen Krankenhausergebnissen wie verlängerter Vasopressorunterstützung und akutem Nierenversagen assoziiert ist.

Patienten mit einem L/L-COMT-Polymorphismus sind wahrscheinlich an höhere Konzentrationen an endogenen Katecholaminen gewöhnt, da eine niedrige COMT-Enzymaktivität einen gestörten Abbau von Katecholaminen verursachen kann. Patienten mit einem L/L-COMT-Polymorphismus benötigen vermutlich eine höhere Katecholamine-Unterstützung als andere Patienten, um die kardiovaskuläre Stabilität unter extremen Stressbedingungen aufrechtzuerhalten, die während CPB-Verfahren auftreten.

Akutes Nierenversagen (ARF) ist eine häufige postoperative Komplikation bei Herzchirurgiepatienten, die mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einhergeht. Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zeigt eine hohe Aktivität in proximalen tubulären Epithelzellen – Zielzelle bei ARF. Wir stellten die Hypothese auf, dass der COMT-Met158-Genotyp im Vergleich zum COMT-Val158-Genotyp mit einem erhöhten Risiko für akutes Nierenversagen verbunden sein könnte.

CPB aktiviert Komponenten des unspezifischen Immunsystems, was zur Bildung von Verbindungen führt, die freie Sauerstoffradikale enthalten. Eine Studie mit 14 Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen mussten, fand innerhalb von 15 Minuten nach Beginn der CPB erhöhte Konzentrationen von Serum-Lipidperoxidationsprodukten (Thiobarbitursäure-reaktive Substanzen), die bis zum nächsten Morgen auf die präoperativen Konzentrationen zurückkehrten. Die antioxidative Gesamtkapazität des Serums war intraoperativ entsprechend verringert und blieb 24 Stunden postoperativ verringert.

Die Ergebnisse werden die Dauer der Vasopressorunterstützung bei Patienten mit LL-COMT-Genotyp im Vergleich zu Patienten mit HL- und HH-COMT-Genotyp sein. Wir gehen davon aus, dass die Dauer der Vasopressorunterstützung bei Patienten mit LL-COMT im Vergleich zu Patienten mit HL- und HH-COMT-Genotyp signifikant verlängert wird.

Zusätzliche Ergebnismessung und Hypothesen

Wir gehen davon aus, dass ähnliche Unterschiede wie bei der Dauer der Vasopressorunterstützung bei einem höheren Anteil an postoperativem akutem Nierenversagen (Anstieg des Serumkreatinins > 50 % vom Ausgangswert bis zum Spitzenwert), längerer Dauer der Intensivstation und des Krankenhausaufenthalts bei LL zu sehen sind COMT-Patienten im Vergleich zu HL- und HH-Patienten.

Der COMT-Genotyp wird bestimmt und die endogenen Katecholamine werden vor und nach einer Herzoperation gemessen. Wir gehen davon aus, dass bei Patienten mit LL-COMT-Genotyp höhere Konzentrationen an endogenen Katecholaminen gemessen werden.

Studiendesign – Überblick und Begründung

In dieser Studie werden COMT-Genotyp- und Outcome-Messungen von Patienten nach Herzoperationen analysiert. Konzentrationen von Plasmakatecholaminen und wichtigen Abbauprodukten werden vor und nach der Anwendung von CPB bestimmt. Die Dauer und Dosis der postoperativen Vasopressorunterstützung sowie der Aufenthalt auf der Intensivstation und im Krankenhaus werden dokumentiert.

Datensammlung

Alter, Geschlecht, Body Mass Index (BMI), Körperoberfläche (BSA, Insulin (IDDM) oder nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, präoperatives Serumkreatinin, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Rauchen Status, periphere Gefäßerkrankung (PVD), Karotisarterienerkrankung, Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall innerhalb der letzten sechs Monate, Vorhofflimmern (AF) und Grad der linksventrikulären Dysfunktion, definiert durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion gemäß EuroScore-Definition. Präoperative Medikation einschließlich: Thrombozytenhemmer, ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptor-1-Antagonisten, Betablocker, Kalziumkanalblocker und Statine.

Intraoperative Daten zur Art des Herzeingriffs (Klappen- oder Koronararterien-Bypass (CABG), begleitender oder komplexer Herzeingriff an der aufsteigenden Aorta), Wiederholungsoperation, Rückkehr in den Operationssaal, elektronisch gespeicherter MAP und Dauer der CPB. Die intra- und postoperative Anwendung von Vasopressoren (Noradrenalin, Epinephrin, Phenylephrin, Ephedrin und Metaraminol) und inotropen Medikamenten (Milrinon, Dobutamin) stündlich bis zur Entlassung aus der Intensivstation (ICU). Wir notieren den niedrigsten MAP und den niedrigsten Herzindex (CI) alle 6 Stunden. Postoperatives Serumkreatinin wird täglich gemessen. Schließlich wurden die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie die Krankenhaussterblichkeit dokumentiert.

Rücktritt Der behandelnde Kliniker hat das Recht, den Patienten von der Studie zurückzuziehen, wenn er der Meinung ist, dass die fortgesetzte Teilnahme das Wohl des Patienten gefährdet.

Ethische Fragen Angesichts des potenziellen Wissens für die Zukunft und des Gleichgewichts von Vorteilen und Risiken halten wir es für ethisch vertretbar, fortzufahren und eine informierte Zustimmung einzuholen. Dies ist keine Arzneimittelstudie oder eine interventionelle Studie.

Entschädigung Dies ist eine von Prüfärzten initiierte Studie, die nicht von der Industrie gesponsert wird. Der Ermittler ist ein Mitarbeiter des Austin Hospital; das Krankenhaus ist für die Entschädigung des Prüfarztes in Bezug auf diese Studie verantwortlich. Das Warringal Private Hospital ist für die Entschädigung der dort rekrutierten Patienten verantwortlich.