Polimorfismo della catecolamina-O-metil-transferasi (COMT) in cardiochirurgia

Scopo dello studio

Esplorare se esiste un impatto del genotipo LL COMT sulle variabili di esito clinico e biologico nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia rispetto al genotipo HH.

Sfondo

La chirurgia cardiaca ha dimostrato di essere un metodo efficace per prolungare la vita nei pazienti con grave malattia coronarica o malattia valvolare o una combinazione di queste.

La catecol-O-metil-transferasi (COMT) catalizza la O-metilazione di catecoli biologicamente attivi ed è responsabile della degradazione delle catecolamine e dei catecolestradioli.

La COMT è un enzima intracellulare, che è ampiamente distribuito nella maggior parte di tutti i tessuti umani (Roth, Maennistoe) Poiché la COMT è espressa in modo ubiquitario, sembra che il genotipo COMT influisca in modo significativo sui livelli di catecolamine in tutto il corpo.

Il 25% dei caucasici è omozigote per attività COMT bassa (COMT LL=Met/Met), il 25% è omozigote per attività COMT elevata (COMT HH=Val/Val) e circa il 50% è eterozigote (COMT HL=Val/ Incontrato). (Palmatier, Spielman, Boudikova)

Pertanto, il polimorfismo COMT può svolgere un ruolo importante nell'esito dei pazienti dopo chirurgia cardiaca.

Finora, esistono studi dovuti a questo polimorfismo solo per disturbi chirurgici cronici non cardiaci come malattie psichiatriche, cancro al seno e alcolismo.

In uno studio osservazionale prospettico, abbiamo utilizzato questo modello di shock vasodilatatorio mediato dallo stress indotto da CPB per studiare l'impatto del polimorfismo COMT sui risultati clinici postoperatori rilevanti. All'interno di questo modello abbiamo testato l'ipotesi che, nei pazienti cardiochirurgici, il genotipo LL COMT sia associato ad alterazioni nel metabolismo delle catecolamine e ad esiti ospedalieri avversi come il supporto prolungato di vasopressori e insufficienza renale acuta rispetto al genotipo HL e HH COMT.

I pazienti con un polimorfismo COMT L/L sono probabilmente abituati a concentrazioni più elevate di catecolamine endogene, perché una bassa attività enzimatica COMT può causare una ridotta degradazione delle catecolamine. I pazienti con un polimorfismo COMT L/L richiedono un supporto presumibilmente più elevato di catecolamine rispetto ad altri pazienti per mantenere la stabilità cardiovascolare in condizioni di stress estremo che si verificano durante le procedure di CPB.

L'insufficienza renale acuta (IRA) è una complicanza postoperatoria comune nei pazienti cardiochirurgici che è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità. La catecol-O-metiltransferasi (COMT) mostra un'elevata attività nelle cellule epiteliali tubulari prossimali - cellula bersaglio nell'ARF. Abbiamo ipotizzato che il genotipo COMT met158 potrebbe essere associato ad un aumentato rischio di insufficienza renale acuta rispetto al genotipo COMT val158.

Il CPB attiva componenti del sistema immunitario non specifico, che porta alla generazione di composti contenenti radicali liberi dell'ossigeno. Uno studio su 14 pazienti sottoposti a cardiochirurgia ha riscontrato un aumento dei livelli di prodotti della perossidazione lipidica sierica (sostanze reattive all'acido tiobarbiturico) entro 15 minuti dall'inizio del CPB, che sono tornati ai livelli preoperatori entro la mattina seguente. La capacità antiossidante sierica totale è stata corrispondentemente diminuita intraoperatoriamente ed è rimasta ridotta a 24 ore dopo l'intervento.

I risultati saranno la durata del supporto vasopressore nei pazienti con genotipo LL COMT rispetto ai pazienti con genotipo HL e HH COMT. Ipotizziamo che ci sia un aumento significativo della durata del supporto vasopressore nei pazienti con LL COMT rispetto ai pazienti con genotipo HL e HH COMT.

Ulteriori misure di esito e ipotesi

Ipotizziamo che differenze simili a quelle osservate nella durata del supporto vasopressore saranno osservate in una percentuale più elevata di insufficienza renale acuta postoperatoria (aumento della creatinina sierica >50% dal basale al valore di picco), maggiore durata della terapia intensiva e degenza ospedaliera in LL Pazienti COMT rispetto ai pazienti HL e HH.

Verrà determinato il genotipo COMT ei livelli di catecolamine endogene saranno misurati prima e dopo l'intervento cardiochirurgico. Ipotizziamo che saranno misurati livelli più elevati di catecolamine endogene per i pazienti con genotipo LL COMT.

Disegno dello studio - panoramica e motivazione

In questo studio verranno analizzate le misurazioni del genotipo COMT e dei risultati dei pazienti dopo cardiochirurgia. Le concentrazioni di catecolamine plasmatiche e di importanti prodotti di degradazione saranno determinate prima e dopo l'uso di CPB. Verranno documentate la durata e la dose del supporto vasopressorio postoperatorio, nonché la permanenza in terapia intensiva e in ospedale.

Raccolta dati

età, sesso, indice di massa corporea (BMI), superficie corporea (BSA, insulina (IDDM) o diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM), ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, creatinina sierica preoperatoria, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), fumo stato, malattia vascolare periferica (PVD), malattia dell'arteria carotidea, infarto miocardico (MI) o ictus negli ultimi sei mesi, fibrillazione atriale (FA) e grado di disfunzione ventricolare sinistra definita dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra utilizzando la definizione EuroScore. Farmaci preoperatori inclusi: inibitori piastrinici, ACE-inibitori/antagonisti del recettore 1 dell'angiotensina II, beta-bloccanti, calcio-antagonisti e statine.

Dati intraoperatori sul tipo di cardiochirurgia (bypass valvolare o coronarico (CABG), cardiochirurgia concomitante o complessa che coinvolge l'aorta ascendente), operazione di ripetizione, rientro in sala operatoria, MAP memorizzata elettronicamente e durata del CPB. L'uso intra e post-operatorio di vasopressori (norepinefrina, epinefrina, fenilefrina, efedrina e metaraminolo) e farmaci inotropi (milrinone, dobutamina) ogni ora fino alla dimissione dall'unità di terapia intensiva (ICU). Annoteremo la MAP più bassa e l'indice cardiaco (CI) più basso ogni 6 ore. La creatinina sierica postoperatoria sarà misurata giornalmente. Infine, sono stati documentati la durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera, nonché la mortalità ospedaliera.

Ritiro Il medico curante avrà il diritto di ritirare il paziente dallo studio se ritiene che la continua partecipazione metta a repentaglio il benessere del paziente.

Questioni etiche Data la potenziale conoscenza per il futuro dell'equilibrio tra benefici e rischi, consideriamo etico procedere e cercare il consenso informato. Questa non è una sperimentazione farmacologica o una sperimentazione interventistica.

Indennità Questo è uno studio avviato da un investigatore e non è sponsorizzato dall'industria. L'investigatore è un membro del personale dell'ospedale di Austin; l'ospedale è responsabile dell'indennizzo dello sperimentatore in relazione a questo studio. Il Warringal Private Hospital sarà responsabile dell'indennizzo per i pazienti reclutati lì.