Katekolamin-O-metyl-transferase(COMT)-polymorfisme ved hjertekirurgi

Målet med studiet

For å utforske om det er en innvirkning av LL COMT-genotype på kliniske og biologiske utfallsvariabler hos pasienter som gjennomgår hjertekirurgi sammenlignet med HH-genotype.

Bakgrunn

Hjertekirurgi har vist seg å være en effektiv metode for å forlenge livet hos pasienter med alvorlig koronarsykdom eller klaffesykdom eller en kombinasjon av disse.

Katekol-O-metyl-transferase (COMT) katalyserer O-metylering av biologisk aktive katekoler og er ansvarlig for nedbrytningen av katekolaminer og katekolestradioler.

COMT er et intracellulært enzym, som er vidt distribuert gjennom det meste av alle menneskelige vev (Roth, Maennistoe) Fordi COMT uttrykkes allestedsnærværende, ser det ut til at COMT-genotypen påvirker nivåene av katekolaminer i hele kroppen betydelig.

25 % av kaukasiere er homozygote for lav COMT-aktivitet, (COMT LL=Met/Met), 25 % er homozygote for høy COMT-aktivitet (COMT HH=Val/Val), og omtrent 50 % er heterozygote (COMT HL=Val/ møtt). (Palmatier, Spielman, Boudikova)

Dermed kan COMT-polymorfisme spille en viktig rolle i utfallet til pasienter etter hjertekirurgi.

Så langt eksisterer studier på grunn av denne polymorfismen bare for kroniske, ikke-hjertekirurgiske lidelser som psykiatriske sykdommer, brystkreft og alkoholisme.

I en prospektiv observasjonsstudie brukte vi denne modellen av CPB-indusert stressmediert vasodilatatorisk sjokk for å undersøke effekten av COMT-polymorfisme på relevante postoperative kliniske utfall. Innenfor denne modellen testet vi hypotesen om at hos hjertekirurgipasienter er LL COMT-genotypen assosiert med endringer i katekolaminmetabolisme og uønskede sykehusutfall som forlenget vasopressorstøtte og akutt nyresvikt sammenlignet med HL- og HH COMT-genotypen.

Pasienter med en L/L COMT polymorfisme er sannsynligvis vant til høyere konsentrasjoner av endogene katekolaminer, fordi en lav COMT-enzymaktivitet kan forårsake en svekket nedbrytning av katekolaminer. Pasienter med en L/L COMT-polymorfisme krever antagelig høyere katekolaminstøtte enn andre pasienter for å opprettholde kardiovaskulær stabilitet under ekstreme stresstilstander som oppstår under CPB-prosedyrer.

Akutt nyresvikt (ARF) er en vanlig postoperativ komplikasjon hos hjertekirurgiske pasienter som er assosiert med økt sykelighet og dødelighet. Katekol-O-metyltransferase (COMT) viser høy aktivitet i proksimale tubulære epitelceller - målcelle i ARF. Vi antok at COMT met158 genotypen kan være assosiert med økt risiko for akutt nyresvikt sammenlignet med COMT val158 genotypen.

CPB aktiverer komponenter i det ikke-spesifikke immunsystemet, noe som fører til generering av forbindelser som inneholder frie oksygenradikaler. En studie av 14 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi fant økte nivåer av serumlipidperoksidasjonsprodukter (tiobarbitursyrereaktive stoffer) innen 15 minutter etter starten av CPB, som returnerte til preoperative nivåer neste morgen. Den totale antioksidative kapasiteten i serum ble tilsvarende redusert intraoperativt, og forble redusert 24 timer postoperativt.

Utfall vil være lengden på vasopressorstøtte hos pasienter med LL COMT genotype sammenlignet med pasienter med HL og HH COMT genotype. Vi antar at det er en signifikant økning i varigheten av vasopressorstøtte hos pasienter med LL COMT sammenlignet med pasienter med HL og HH COMT genotype.

Ytterligere utfallsmål og hypoteser

Vi antar at forskjeller tilsvarende det som sees i varigheten av vasopressorstøtte vil sees i en høyere andel postoperativ akutt nyresvikt (økning i serumkreatinin >50 % fra baseline til toppverdi), lengre varighet av ICU og sykehusopphold i LL COMT-pasienter sammenlignet med HL- og HH-pasienter.

COMT genotype vil bli bestemt og nivåer av endogene katekolaminer vil bli målt før og etter hjertekirurgi. Vi antar at høyere nivåer av endogene katekolaminer vil bli målt for pasienter med LL COMT genotype.

Studiedesign - oversikt og begrunnelse

COMT genotype og utfallsmålinger av pasienter etter hjertekirurgi vil bli analysert i denne studien. Konsentrasjoner av plasmakatekolaminer og viktige nedbrytningsprodukter vil bli bestemt før og etter bruk av CPB. Varighet og dose av postoperativ vasopressorstøtte samt opphold på intensivavdeling og sykehusopphold vil bli dokumentert.

Datainnsamling

alder, kjønn, kroppsmasseindeks (BMI), kroppsoverflate (BSA, insulin (IDDM) eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), arteriell hypertensjon, hyperkolesterolemi, preoperativ serumkreatinin, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), røyking status, perifer vaskulær sykdom (PVD), carotisarteriesykdom, hjerteinfarkt (MI) eller hjerneslag i løpet av de siste seks månedene, atrieflimmer (AF) og grad av venstre ventrikkeldysfunksjon definert av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ved bruk av EuroScore-definisjon. Preoperativ medisin inkludert: blodplatehemmere, ACE-hemmere/angiotensin-II-reseptor1-antagonister, betablokker, kalsiumkanalblokker og statiner.

Intraoperative data om type hjertekirurgi (valvulær eller koronar bypass (CABG), samtidig eller kompleks hjertekirurgi som involverer ascendens aorta), Gjenta operasjon, ta tilbake til operasjonsstuen, elektronisk lagret MAP og varighet av CPB. Intra- og postoperativ bruk av vasopressor (noradrenalin, epinefrin, fenylefrin, efedrin og metaraminol) og inotrope medisiner (milrinon, dobutamin) hver time frem til utskrivning fra intensivavdelingen (ICU). Vi vil notere laveste MAP og laveste hjerteindeks (CI) hver 6. time. Postoperativ serumkreatinin vil bli målt daglig. Til slutt ble ICU og sykehus liggetid samt sykehusdødelighet dokumentert.

Uttak Behandlende kliniker vil ha rett til å trekke pasienten fra studien dersom han eller hun mener at fortsatt deltakelse setter pasientens velvære i fare.

Etiske problemer Gitt potensiell kunnskap for fremtiden balansen mellom fordeler og risikoer, anser vi det som etisk å fortsette og søke informert samtykke. Dette er ikke en legemiddelutprøving eller en intervensjonsforsøk.

Erstatning Dette er en etterforsker-initiert studie og er ikke sponset av industrien. Etterforskeren er ansatt ved Austin Hospital; sykehuset er ansvarlig for å holde utrederen skadesløs i forhold til denne studien. Warringal Private Hospital vil være ansvarlig for skadesløsholdelse for pasienter som rekrutteres dit.