Autologní/alogenní TGFbeta-rezistentní LMP-specifické CTL, lymfom (TGF-beta) (TGF-beta)
Podávání TGF-b rezistentních LMP-specifických cytotoxických T-lymfocytů pacientům s relapsem EBV-pozitivního lymfomu
Pacienti mají typ rakoviny lymfatických uzlin nazývaný HD, NHL nebo lymfoepiteliom (tato 3 onemocnění budou označována jako „lymfom“). Lymfom se po léčbě vrátil nebo nezmizel. Jedná se o výzkumnou studii využívající speciální buňky imunitního systému nazývané TGFb-rezistentní LMP-specifické cytotoxické T lymfocyty (DNR-CTL), novou experimentální terapii.
Někteří pacienti s lymfomem vykazují známky infekce virem Epstein-Barrové (EBV) před nebo v době diagnózy lymfomu. EBV se nachází v rakovinných buňkách až u 1/2 pacientů s lymfomem, což naznačuje, že může hrát roli při vzniku lymfomu. Rakovinové buňky infikované EBV jsou schopny se skrýt před imunitním systémem těla a uniknout zabití uvolněním látky zvané transformující růstový faktor-beta (TGFb). Vyšetřovatelé chtějí zjistit, zda speciální bílé krvinky (nazývané T buňky), kterým byl dán gen, o kterém doufají, že jim umožní přežít proti TGFb a které byly vycvičeny k zabíjení buněk infikovaných EBV, mohou také přežít v krvi a zabít nádor. .
Výzkumníci použili tento druh terapie se speciálně vyškolenými T buňkami k léčbě jiného typu rakoviny, která se vyskytuje po transplantaci kostní dřeně a pevných orgánů, nazývaná posttransplantační lymfom. U tohoto typu rakoviny byli schopni úspěšně předcházet a léčit potransplantační lymfom. Když však použili podobný přístup u HD, někteří pacienti měli částečnou odpověď na tuto terapii, ale žádný pacient neměl úplnou odpověď. V následné studii se pokusili zjistit, zda by mohli zlepšit tuto léčbu pěstováním T buněk, které rozpoznávají 2 z proteinů exprimovaných na lymfomových buňkách nazývaných LMP-1 a LMP2a. Tyto speciální T buňky se nazývaly LMP-specifické cytotoxické T-lymfocyty (CTL). Ačkoli někteří pacienti měli nádorové odpovědi, samotná CTL terapie nevyléčila ty, kteří měli mnoho onemocnění. Vyšetřovatelé se domnívají, že důvodem je to, že nádorové buňky uvolňují TGFb. Z tohoto důvodu chtějí zjistit, zda mohou vytvořit CTL rezistentní vůči TGFb vložením nového genu zvaného TGFb resistenční gen. Vyšetřovatelé doufají, že to zlepší tuto léčbu recidivujícího lymfomu. Tyto TGFb-rezistentní LMP-specifické CTL jsou testovaným produktem neschváleným FDA.
Účelem této studie je najít největší bezpečnou dávku TGFb rezistentních LMP-specifických CTL, zjistit, jaké jsou vedlejší účinky a zjistit, zda tato terapie může pomoci pacientům s lymfomem.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Vyšetřovatelé otestují biopsii nádoru, aby zjistili, zda jsou nádorové buňky EBV pozitivní a zda je subjekt způsobilý pro tuto studii. Poté odeberou dárci trochu krve, která se používá k růstu T buněk. Nejprve vypěstují speciální typ buněk nazývaných dendritické buňky (nebo monocyty), které stimulují T buňky a přidají speciálně vyrobený lidský adenovirus, který nese geny LMP1 a LMP-2a do dendritických buněk (nebo monocytů). Přidání genu do buněk je známé jako přenos genu. Tyto dendritické buňky (nebo monocyty) se pak používají ke stimulaci T buněk. Stimulace trénuje T buňky, aby zabíjely buňky s LMP na jejich povrchu. Vyšetřovatelé pak vyrobí více CTL specifických pro LMP jejich stimulací buňkami infikovanými EBV (které vyrobíme z krve subjektu nebo krve dárce jejich infikováním EBV v laboratoři). Do těchto buněk infikovaných EBV také vloží adenovirus, který nese geny LMP1 a LMP2, takže zvýší množství LMP1 a LMP2, které tyto buňky mají.
Tyto buňky infikované EBV jsou ošetřeny zářením, takže nemohou růst. Jakmile se vytvoří dostatečný počet T buněk, vyšetřovatelé je otestují, aby zjistili, zda zabíjejí buňky s LMP na jejich povrchu. Aby se ujistili, že tyto buňky nebudou napadat tkáně subjektů, testují buňky proti kožním buňkám nebo proti T buňkám, které pěstují v laboratoři.
Aby byly tyto CTL odolné vůči účinkům TGFb uvolněného nádorem, vložili jsme nový gen nazvaný mutantní receptor TGFb. Vyšetřovatelé použili myší retrovirus, který byl pozměněn, aby zabránil tomu, aby způsoboval infekci, a přidali do buněk mutantní receptor TGFb.
JAK BUDE INFUZE:
Poté, co jsou buňky vyrobeny, budou zmrazeny. Pokud subjekt souhlasí s účastí v této studii, v době, kdy je naplánováno ošetření, budou buňky poté rozmraženy a injikovány subjektu během 10 minut.
Zpočátku budou podány dvě dávky T buněk s odstupem dvou týdnů. Pokud po druhé infuzi dojde ke zmenšení velikosti lymfomu subjektu (nebo k žádnému zvětšení) na CT nebo MRI skenech podle posouzení radiologem, subjekt může dostat až šest dalších dávek, pokud by to bylo pro něj přínosné, zda chtějí dostat více dávek a zda zbývá dostatek přípravku k podání dalších dávek.
Toto je studie eskalace dávky, protože vyšetřovatelé nevědí, jaká nejvyšší dávka T buněk s novým genem je bezpečná. Aby to zjistili, dají buňky 2 účastníkům v jedné dávce. Pokud je to bezpečné, zvýší dávku podávanou další skupině účastníků. Dávka, kterou subjekt dostane, bude záviset na tom, kolik účastníků dostane agenta předtím a jak reagují. Vyšetřovatel tuto informaci sdělí subjektu.
Všechny léčby budou poskytovány Centrem pro buněčnou a genovou terapii v Texaské dětské nemocnici nebo Houstonské metodistické nemocnici.
NÁSLEDUJÍCÍ STUDIE Předmět budeme sledovat po injekcích. Celková doba účasti na této studii bude 15 let.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Texas Childrens Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Jakýkoli pacient, bez ohledu na věk nebo pohlaví, s EBV-pozitivním lymfomem nebo lymfoepiteliomem bez ohledu na histologický podtyp nebo EBV (asociovaný)-T/NK-LPD všechny potvrzené na jakémkoliv vzorku tkáně.
Primární refrakterní lymfom nebo ve druhém nebo následném relapsu, včetně pacientů po autologní nebo syngenní transplantaci kmenových buněk NEBO pacienti s vysokým rizikem relapsu definovaní jako: (i) pacienti s primárním refrakterním lymfomem nebo mnohočetně relabujícím lymfomem, kteří jsou v remisi, ale nejsou způsobilí pro autologní SCT nebo (ii) pacientů s relabujícím lymfomem po autologní SCT, kteří jsou v remisi, ale nejsou způsobilí pro alogenní SCT (skupina A)
NEBO
Každý pacient, který podstoupil alogenní SCT pro EBV lymfom nebo EBV (asociovaný)-T/NK-LPD nebo lymfoepiteliom (skupina B)
- Pacienti s očekávanou délkou života 6 týdnů nebo delší od okamžiku infuze CTL.
- Pacienti s Karnofského skóre 50 nebo vyšším.
- Pokud postalogenní SCT nesmí mít méně než 50 % dárcovského chimérismu v periferní krvi nebo kostní dřeni
- Pacienti s bilirubinem 3x normálním nebo nižším, AST 5x normálním nebo nižším a Hgb vyšším než 8,0
- Pacienti s kreatininem 2x normálním vzhledem k věku nebo méně
- Pacienti se saturací O2 vyšší než 93 % na vzduchu v místnosti (měřeno pulzní oxymetrií)
- Pacient, rodič/opatrovník schopný dát informovaný souhlas.
- Pacienti by měli být po dobu jednoho měsíce před vstupem do této studie mimo jinou hodnocenou terapii.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
- Pacienti s těžkou interkurentní infekcí.
- Pacienti s průkazem GVHD vyšším než II. stupně v době zařazení.
- HIV pozitivní v době odběru buněk pro generování CTL
- Vzhledem k neznámým účinkům této terapie na plod jsou těhotné ženy z tohoto výzkumu vyloučeny. Mužský partner by měl používat kondom.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: TGFbeta rezistentní LMP-specifické CTL
CTL se podávají intravenózní injekcí po dobu 1-10 minut buď periferní nebo centrální linií. Pokud mají pacienti s aktivním onemocněním stabilní onemocnění nebo částečnou odpověď po 6 týdnech nebo následných hodnoceních, budou mít nárok na podání až 6 dalších dávek CTL v 1–2 měsíčních intervalech – z nichž každá bude obsahovat stejný počet buněk jako jejich druhou injekci. |
Každý pacient dostane 2 injekce s odstupem 14 dnů podle následujících dávkovacích schémat: Skupina jedna: Den 0 2 x 10^7 buněk/m2 Den 14 2 x 10^7 buněk/m2 Skupina dvě: Den 0 6 x 10^7 buněk/m2 Den 14 6 x 10^7 buněk/m2 Skupina tři: Den 0 1,5 x 10^8 buněk/m2 Den 14 1,5 x 10^8 buněk/m2
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a MTD 2 IV injekcí autologních/syngenních nebo alogenních TGFb rezistentních LMP-specifických cytotoxických T-lymfocytů.
Časové okno: 6 týdnů
|
Počet pacientů s toxicitou limitující dávku (DLT).
|
6 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití a imunitní funkce TGFbeta-rezistentních LMP-specifických cytotoxických T-lymfocytů.
Časové okno: 15 let
|
Průměrný počet T buněk transdukovaných vektorem.
|
15 let
|
|
Určete antivirové a protinádorové účinky LMP-specifických CTL rezistentních na TGFbeta.
Časové okno: 15 let
|
Shrňte odpověď nádoru výpočtem celkové míry odpovědi.
|
15 let
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Helen E Heslop, MD, Baylor College of Medicine
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Novotvary
- Atributy nemoci
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Lymfatická onemocnění
- Lymfoproliferativní poruchy
- Imunoproliferativní poruchy
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Opakování
- Lymfom
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Hodgkinova nemoc
Další identifikační čísla studie
- 17946-TGFBeta
- TGF-beta (Jiný identifikátor: Baylor College of Medicine)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .