Autolog/Allogen TGFbeta-resistent LMP-specifik CTL, lymfom (TGF-beta) (TGF-beta)
Administration af TGF-b-resistente LMP-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter til patienter med recidiverende EBV-positivt lymfom
Patienter har en type lymfekirtelkræft kaldet HD, NHL eller lymfepitheliom (disse 3 sygdomme vil blive omtalt som "lymfom"). Lymfomet er vendt tilbage eller er ikke gået væk efter behandlingen. Dette er et forskningsstudie, der bruger specielle immunsystemceller kaldet TGFb-resistente LMP-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter (DNR-CTL), en ny eksperimentel terapi.
Nogle patienter med lymfom viser tegn på infektion med Epstein Barr-virus (EBV) før eller på tidspunktet for deres lymfomdiagnose. EBV findes i kræftcellerne hos op til 1/2 af patienterne med lymfom, hvilket tyder på, at det kan spille en rolle i at forårsage lymfom. Kræftcellerne, der er inficeret med EBV, er i stand til at gemme sig fra kroppens immunsystem og undslippe at blive dræbt ved at frigive et stof kaldet Transforming Growth Factor-beta (TGFb). Efterforskerne vil se, om specielle hvide blodlegemer (kaldet T-celler), som har fået et gen, som de håber vil lade dem overleve mod TGFb, og som er blevet trænet til at dræbe EBV-inficerede celler, også kan overleve i blodet og dræbe tumoren .
Efterforskere har brugt denne form for terapi med specielt trænede T-celler til at behandle en anden type kræft, der opstår efter knoglemarvs- og solidorgantransplantation kaldet post-transplantation lymfom. I denne type kræft var de i stand til med succes at forebygge og behandle post-transplantationslymfom. Men når de brugte en lignende tilgang til HS, havde nogle patienter et delvist respons på denne behandling, men ingen patienter havde et fuldstændigt respons. I et opfølgende studie forsøgte de at finde ud af, om de kunne forbedre denne behandling ved at dyrke T-celler, der genkender 2 af proteinerne udtrykt på lymfomceller kaldet LMP-1 og LMP2a. Disse specielle T-celler blev kaldt LMP-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter (CTL'er). Selvom nogle patienter havde tumorrespons, helbredte CTL-terapi alene ikke dem, der havde meget sygdom. Efterforskere mener, at en grund til dette er, at tumorcellerne frigiver TGFb. Af denne grund ønsker de at finde ud af, om de kan gøre CTL'et resistent over for TGFb ved at indsætte et nyt gen kaldet TGFb-resistensgen. Forskere håber, at dette vil forbedre denne behandling for recidiverende lymfom. Disse TGFb-resistente LMP-specifikke CTL'er er et forsøgsprodukt, der ikke er godkendt af FDA.
Formålet med denne undersøgelse er at finde den største sikre dosis af TGFb-resistente LMP-specifikke CTL'er, for at lære, hvad bivirkningerne er, og at se, om denne terapi kan hjælpe patienter med lymfom.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Efterforskere vil teste en biopsi af tumoren for at se, om tumorcellerne er EBV-positive, og for at se, om forsøgspersonen er berettiget til denne undersøgelse. Så vil de tage noget blod fra donoren, som bruges til at dyrke T-celler. Først vil de dyrke en speciel type celle kaldet dendritiske celler (eller monocytter), som stimulerer T-cellerne og tilføjer et specielt produceret humant adenovirus, der bærer LMP1- og LMP-2a-generne ind i de dendritiske celler (eller monocytter). Tilføjelse af et gen til cellerne er kendt som genoverførsel. Disse dendritiske celler (eller monocytter) bruges derefter til at stimulere T-celler. Stimuleringen træner T-cellerne til at dræbe celler med LMP på deres overflade. Efterforskerne vil derefter lave flere LMP-specifikke CTL'er ved at stimulere dem med EBV-inficerede celler (som vi vil lave fra forsøgspersonens blod eller donorens blod ved at inficere dem med EBV i laboratoriet). De vil også sætte adenoviruset, der bærer LMP1- og LMP2-generne, ind i disse EBV-inficerede celler, så de øger mængden af LMP1 og LMP2, som disse celler har.
Disse EBV-inficerede celler behandles med stråling, så de ikke kan vokse. Når et tilstrækkeligt antal T-celler er lavet, tester efterforskerne dem for at se, om de dræber celler med LMP på deres overflade. For at sikre sig, at disse celler ikke vil angribe forsøgspersonernes væv, tester de cellerne mod hudcellerne eller mod T-celler, som de vokser i laboratoriet.
For at gøre disse CTL resistente over for virkningerne af TGFb frigivet af tumoren indsatte vi et nyt gen kaldet en mutant TGFb-receptor. Efterforskere brugte en mus retrovirus, der var blevet ændret for at forhindre det i at forårsage infektion for at tilføje den mutante TGFb-receptor til cellerne.
HVORDAN VIL INFUSIONEN VÆRE:
Efter at cellerne er lavet, vil de blive frosset. Hvis forsøgspersonen accepterer at deltage i denne undersøgelse, på det tidspunkt, hvor de er planlagt til at blive behandlet, vil cellerne derefter blive optøet og injiceret i forsøgspersonen over 10 minutter.
Indledningsvis gives to doser T-celler med to ugers mellemrum. Hvis der efter den anden infusion er en reduktion i størrelsen af forsøgspersonens lymfom (eller ingen stigning) på CT- eller MR-skanninger som vurderet af en radiolog, kan forsøgspersonen modtage op til seks yderligere doser, hvis det ville være til gavn for dem, hvis de gerne vil modtage flere doser, og hvis der er nok produkt tilbage til at give dem yderligere doser.
Dette er en dosiseskaleringsundersøgelse, da efterforskerne ikke ved, hvad den højeste dosis af T-celler med det nye gen er sikker. For at finde ud af det, vil de give cellerne til 2 deltagere på et dosisniveau. Hvis det er sikkert, vil de hæve dosis til den næste gruppe af deltagere. Den dosis, forsøgspersonen får, vil afhænge af, hvor mange deltagere, der får midlet før, og hvordan de reagerer. Efterforskeren vil fortælle forsøgspersonen disse oplysninger.
Alle behandlinger vil blive givet af Center for Celle- og Genterapi på Texas Children's Hospital eller Houston Methodist Hospital.
OPFØLGNINGSUNDERSØGELSER Vi vil følge emnet efter injektionerne. Samlet tidsdeltagelse for denne undersøgelse vil være 15 år.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- Texas Childrens Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
INKLUSIONSKRITERIER:
Enhver patient, uanset alder eller køn, med EBV-positivt lymfom eller lymfepitheliom uanset den histologiske subtype eller EBV (associeret)-T/NK-LPD alle bekræftet på enhver vævsprøve.
Primært refraktært lymfom eller i andet eller efterfølgende recidiv inklusive efter autolog eller syngen stamcelletransplantation ELLER patienter med høj risiko for tilbagefald defineret som: (i) patienter med primært refraktært lymfom eller multipelt recidiverende lymfom, som er i remission, men som ikke er kvalificerede til autolog SCT eller (ii) patienter med recidiverende lymfom efter autolog SCT, som er i remission, men som ikke er kvalificerede til allogen SCT (Gruppe A)
ELLER
Enhver patient, der har modtaget en allogen SCT for EBV lymfom eller EBV (associeret)-T/NK-LPD eller lymfepitheliom (gruppe B)
- Patienter med en forventet levetid på 6 uger eller mere fra tidspunktet for CTL-infusion.
- Patienter med en Karnofsky-score på 50 eller derover.
- Hvis postallogen SCT må ikke have mindre end 50 % donorkimerisme i enten perifert blod eller knoglemarv
- Patienter med bilirubin 3x normalt eller mindre, AST 5x normalt eller mindre og Hgb større end 8,0
- Patienter med en kreatinin 2x normal for alder eller derunder
- Patienter med O2-mætninger større end 93 % på rumluft (målt ved pulsoximetri)
- Patient, forælder/værge i stand til at give informeret samtykke.
- Patienter skulle have været ude af anden undersøgelsesbehandling i en måned før indtræden i denne undersøgelse.
EXKLUSIONSKRITERIER:
- Patienter med en alvorlig interkurrent infektion.
- Patienter med tegn på GVHD større end grad II på tidspunktet for indskrivning.
- HIV-positiv på tidspunktet for fremskaffelse af celler til CTL-generering
- På grund af ukendte virkninger af denne terapi på et foster, er gravide kvinder udelukket fra denne forskning. Den mandlige partner skal bruge kondom.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: TGFbeta-resistente LMP-specifikke CTL'er
CTL'er gives ved intravenøs injektion over 1-10 minutter gennem enten en perifer eller en central linje. Hvis patienter med aktiv sygdom har stabil sygdom eller et delvist respons ved deres 6 ugers eller efterfølgende evalueringer, vil de være berettiget til at modtage op til 6 yderligere doser CTL'er med 1-2 månedlige intervaller - som hver vil bestå af det samme celleantal som deres anden indsprøjtning. |
Hver patient vil modtage 2 injektioner med 14 dages mellemrum i henhold til følgende doseringsskemaer: Gruppe 1: Dag 0 2 x 10^7 celler/m2 Dag 14 2 x 10^7 celler/m2 Gruppe to: Dag 0 6 x 10^7 celler/m2 Dag 14 6 x 10^7 celler/m2 Gruppe tre: Dag 0 1,5 x 10^8 celler/m2 Dag 14 1,5 x 10^8 celler/m2
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhed og MTD af 2 IV-injektioner af autologe/syngene eller allogene TGFb-resistente LMP-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter.
Tidsramme: 6 uger
|
Antal patienter med dosisbegrænsende toksicitet (DLT).
|
6 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse og immunfunktion af TGFbeta-resistente LMP-specifikke cytotoksiske T-lymfocytter.
Tidsramme: 15 år
|
Gennemsnitligt antal T-celler transduceret med vektor.
|
15 år
|
|
Bestem antivirale og antitumoreffekter af TGFbeta-resistente LMP-specifikke CTL.
Tidsramme: 15 år
|
Opsummer tumorrespons ved at beregne overordnede responsrater.
|
15 år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Helen E Heslop, MD, Baylor College of Medicine
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Neoplasmer
- Sygdomsegenskaber
- Sygdomme i immunsystemet
- Neoplasmer efter histologisk type
- Lymfesygdomme
- Lymfoproliferative lidelser
- Immunproliferative lidelser
- Patologiske tilstande, tegn og symptomer
- Hemiske og lymfatiske sygdomme
- Tilbagevenden
- Lymfom
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Hodgkins sygdom
Andre undersøgelses-id-numre
- 17946-TGFBeta
- TGF-beta (Anden identifikator: Baylor College of Medicine)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .