자가/동종 TGF베타 내성 LMP 특이적 CTL, 림프종(TGF-베타) (TGF-beta)
재발된 EBV 양성 림프종 환자에게 TGF-b 내성 LMP 특이 세포독성 T 림프구 투여
환자는 HD, NHL 또는 림프상피종(이 3가지 질병을 "림프종"이라고 함)이라고 하는 림프샘암 유형을 가지고 있습니다. 림프종이 재발했거나 치료 후에도 사라지지 않았습니다. 이것은 새로운 실험적 치료법인 TGFb-저항성 LMP-특이적 세포독성 T 림프구(DNR-CTL)라는 특수 면역계 세포를 이용한 연구입니다.
일부 림프종 환자는 림프종 진단 전이나 진단 당시에 엡스타인 바 바이러스(EBV) 감염 징후를 보입니다. EBV는 림프종 환자의 최대 1/2의 암세포에서 발견되며 이는 림프종을 유발하는 역할을 할 수 있음을 시사합니다. EBV에 감염된 암세포는 TGFb(Transforming Growth Factor-beta)라는 물질을 방출함으로써 신체의 면역 체계를 피해 숨을 수 있습니다. 연구자들은 그들이 TGFb에 대항하여 살아남을 수 있기를 희망하는 유전자가 부여되고 EBV 감염 세포를 죽이도록 훈련된 특수 백혈구(T 세포라고 함)가 혈액에서도 살아남아 종양을 죽일 수 있는지 확인하기를 원합니다. .
연구자들은 이식 후 림프종이라고 하는 골수 및 고형 장기 이식 후에 발생하는 다른 유형의 암을 치료하기 위해 특별히 훈련된 T 세포와 함께 이러한 종류의 치료법을 사용했습니다. 이러한 유형의 암에서 이식 후 림프종을 성공적으로 예방하고 치료할 수 있었습니다. 그러나 헌팅턴병에서 유사한 접근 방식을 사용했을 때 일부 환자는 이 요법에 부분 반응을 보였지만 완전한 반응을 보인 환자는 없었습니다. 후속 연구에서 그들은 LMP-1 및 LMP2a라고 하는 림프종 세포에서 발현되는 단백질 중 2개를 인식하는 T 세포를 성장시켜 이 치료법을 개선할 수 있는지 알아보려고 했습니다. 이러한 특수 T 세포를 LMP 특정 세포독성 T-림프구(CTL)라고 합니다. 일부 환자에서 종양 반응이 있었지만 CTL 요법만으로는 질병이 많은 환자를 치료할 수 없었습니다. 연구자들은 그 이유가 종양 세포가 TGFb를 방출하기 때문이라고 생각합니다. 이 때문에 TGFb 저항성 유전자라는 새로운 유전자를 넣어 CTL에 TGFb 저항성을 만들 수 있는지 알아보고자 한다. 연구자들은 이것이 재발성 림프종에 대한 이 치료법을 개선하기를 희망합니다. 이러한 TGFb 내성 LMP 특정 CTL은 FDA의 승인을 받지 않은 연구용 제품입니다.
이 연구의 목적은 TGFb 내성 LMP 특이적 CTL의 가장 안전한 용량을 찾고 부작용이 무엇인지 알아보고 이 치료법이 림프종 환자에게 도움이 될 수 있는지 알아보는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
조사관은 종양 세포가 EBV 양성인지 확인하고 피험자가 이 연구에 적합한지 알아보기 위해 종양 생검을 테스트할 것입니다. 그런 다음 기증자로부터 약간의 혈액을 채취하여 T 세포를 성장시키는 데 사용합니다. 먼저 그들은 T 세포를 자극하고 수지상 세포(또는 단핵구)에 LMP1 및 LMP-2a 유전자를 운반하는 특별히 생산된 인간 아데노바이러스를 추가하는 수지상 세포(또는 단핵구)라고 하는 특별한 유형의 세포를 성장시킬 것입니다. 세포에 유전자를 추가하는 것을 유전자 전달이라고 합니다. 이 수지상 세포(또는 단핵구)는 T 세포를 자극하는 데 사용됩니다. 자극은 표면에 LMP가 있는 세포를 죽이도록 T 세포를 훈련시킵니다. 그런 다음 조사관은 EBV 감염 세포로 자극하여 더 많은 LMP 특정 CTL을 만들 것입니다(실험실에서 EBV로 감염시켜 피험자의 혈액 또는 기증자의 혈액에서 만들 것임). 그들은 또한 LMP1 및 LMP2 유전자를 운반하는 아데노바이러스를 이러한 EBV 감염 세포에 넣어 이들 세포가 가지고 있는 LMP1 및 LMP2의 양을 증가시킬 것입니다.
이 EBV에 감염된 세포는 방사선으로 처리되어 성장할 수 없습니다. 충분한 수의 T 세포가 만들어지면 조사관은 표면에 LMP가 있는 세포를 죽이는지 확인하기 위해 T 세포를 테스트합니다. 이 세포들이 대상 조직을 공격하지 않도록 하기 위해 그들은 피부 세포나 실험실에서 자라는 T 세포에 대해 세포를 테스트합니다.
이러한 CTL이 종양에 의해 방출된 TGFb의 영향에 저항성을 갖도록 하기 위해 우리는 돌연변이 TGFb 수용체라는 새로운 유전자를 넣었습니다. 연구자들은 돌연변이 TGFb 수용체를 세포에 추가하기 위해 감염을 일으키는 것을 막기 위해 변경된 마우스 레트로바이러스를 사용했습니다.
주입 방법:
세포가 만들어지면 동결됩니다. 피험자가 이 연구에 참여하는 데 동의하면 치료 예정 시간에 세포를 해동하고 10분에 걸쳐 피험자에게 주사합니다.
처음에는 2주 간격으로 T 세포를 2회 투여합니다. 두 번째 주입 후 방사선 전문의가 평가한 CT 또는 MRI 스캔에서 피험자의 림프종 크기가 감소(또는 증가하지 않음)하는 경우, 피험자는 이익이 되는 경우 최대 6회 추가 투여를 받을 수 있습니다. 더 많은 용량을 받고 싶은지, 추가 용량을 제공하기에 충분한 제품이 남아 있는지 여부.
조사자들이 새로운 유전자를 가진 T 세포의 최고 용량이 안전한지 모르기 때문에 이것은 용량 증량 연구입니다. 확인하기 위해 그들은 한 용량 수준으로 2명의 참가자에게 세포를 제공할 것입니다. 그것이 안전하다면 그들은 다음 참가자 그룹에게 주어진 복용량을 올릴 것입니다. 피험자가 받게 될 선량은 이전에 얼마나 많은 참가자가 에이전트를 받았고 어떻게 반응하는지에 따라 달라집니다. 수사관은 피험자에게 이 정보를 알려줄 것입니다.
모든 치료는 텍사스 어린이 병원 또는 휴스턴 감리교 병원의 세포 및 유전자 치료 센터에서 제공됩니다.
후속 연구 우리는 주사 후 주제를 따를 것입니다. 이 연구에 참여하는 총 시간은 15년입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Houston, Texas, 미국, 77030
- Texas Childrens Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
연령이나 성별에 관계없이 EBV 양성 림프종 또는 조직학적 하위 유형 또는 EBV(관련)-T/NK-LPD에 관계없이 모든 조직 샘플에서 확인된 림프상피종 환자.
원발성 불응성 림프종 또는 자가 또는 동계 줄기 세포 이식 후를 포함하여 2차 또는 후속 재발 또는 다음과 같이 정의된 재발 위험이 높은 환자 또는 (ii) 관해 상태에 있지만 동종 SCT에 적합하지 않은 자가 SCT 후 림프종이 재발한 환자(그룹 A)
또는
EBV 림프종 또는 EBV(관련)-T/NK-LPD 또는 림프상피종(그룹 B)에 대한 동종 SCT를 받은 모든 환자
- CTL 주입 시점으로부터 기대 수명이 6주 이상인 환자.
- Karnofsky 점수가 50 이상인 환자.
- 동종이계 SCT 후 말초 혈액 또는 골수에서 공여자 키메라 현상이 50% 미만이 아니어야 하는 경우
- 빌리루빈 3배 정상 이하, AST 5배 정상 이하, Hgb 8.0 이상인 환자
- 나이에 비해 크레아티닌이 2배 정상인 환자
- 실내 공기의 O2 포화도가 93% 이상인 환자(맥박 산소 측정법으로 측정)
- 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 환자, 부모/보호자.
- 환자는 본 연구에 참여하기 전 1개월 동안 다른 조사 요법을 중단했어야 합니다.
제외 기준:
- 중증의 병발성 감염이 있는 환자.
- 등록 시점에 등급 II보다 큰 GVHD의 증거가 있는 환자.
- CTL 생성을 위한 세포 조달 시 HIV 양성
- 태아에 대한 이 요법의 알려지지 않은 효과로 인해 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 남성 파트너는 콘돔을 사용해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: TGF베타 내성 LMP 특정 CTL
CTL은 말초 또는 중앙 라인을 통해 1-10분에 걸쳐 정맥 주사로 제공됩니다. 활동성 질병이 있는 환자가 6주 또는 후속 평가에서 안정적인 질병 또는 부분 반응을 보이면 1~2개월 간격으로 최대 6회 추가 용량의 CTL을 받을 수 있습니다. 각 용량은 동일한 세포 수로 구성됩니다. 두 번째 주사. |
각 환자는 다음 투약 일정에 따라 14일 간격으로 2회 주사를 받습니다. 그룹 1: 0일 2 x 10^7 cells/m2 14일 2 x 10^7 cells/m2 그룹 2: 0일 6 x 10^7 셀/m2 14일 6 x 10^7 셀/m2 그룹 3: 0일 1.5 x 10^8 셀/m2 14일 1.5 x 10^8 셀/m2
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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자가/동계 또는 동종이계 TGFb 내성 LMP-특이적 세포독성 T-림프구의 2회 IV 주사의 안전성 및 MTD.
기간: 6주
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용량 제한 독성(DLT) 환자 수.
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6주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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TGF베타 내성 LMP 특이적 세포독성 T-림프구의 생존 및 면역 기능.
기간: 15 년
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벡터로 형질도입된 T 세포의 평균 수.
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15 년
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TGF베타 내성 LMP 특이적 CTL의 항바이러스 및 항종양 효과를 결정합니다.
기간: 15 년
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전체 반응률을 계산하여 종양 반응을 요약합니다.
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15 년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Helen E Heslop, MD, Baylor College of Medicine
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 17946-TGFBeta
- TGF-beta (기타 식별자: Baylor College of Medicine)
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