CTL autologo/allogenico TGFbeta-resistente specifico per LMP, linfoma (TGF-beta) (TGF-beta)
Somministrazione di linfociti T citotossici specifici per LMP resistenti al TGF-b a pazienti con linfoma positivo per EBV recidivato
I pazienti hanno un tipo di cancro della ghiandola linfatica chiamato HD, NHL o linfoepitelioma (queste 3 malattie saranno indicate come "Linfoma"). Il linfoma è tornato o non è andato via dopo il trattamento. Questo è uno studio di ricerca che utilizza speciali cellule del sistema immunitario chiamate linfociti T citotossici specifici per LMP resistenti al TGFb (DNR-CTL), una nuova terapia sperimentale.
Alcuni pazienti con linfoma mostrano segni di infezione con il virus Epstein Barr (EBV) prima o al momento della diagnosi di linfoma. L'EBV si trova nelle cellule tumorali fino alla metà dei pazienti con linfoma, suggerendo che potrebbe svolgere un ruolo nel causare il linfoma. Le cellule tumorali infettate da EBV sono in grado di nascondersi dal sistema immunitario del corpo e sfuggire all'uccisione rilasciando una sostanza chiamata Transforming Growth Factor-beta (TGFb). Gli investigatori vogliono vedere se speciali globuli bianchi (chiamati linfociti T) a cui è stato dato un gene che sperano permetta loro di sopravvivere contro il TGFb e che sono stati addestrati per uccidere le cellule infette da EBV possono anche sopravvivere nel sangue e uccidere il tumore .
I ricercatori hanno utilizzato questo tipo di terapia con cellule T appositamente addestrate per trattare un diverso tipo di cancro che si verifica dopo il trapianto di midollo osseo e di organi solidi chiamato linfoma post-trapianto. In questo tipo di cancro sono stati in grado di prevenire e curare con successo il linfoma post-trapianto. Tuttavia, quando hanno utilizzato un approccio simile nella MH, alcuni pazienti hanno avuto una risposta parziale a questa terapia, ma nessun paziente ha avuto una risposta completa. In uno studio di follow-up hanno cercato di scoprire se potevano migliorare questo trattamento coltivando cellule T che riconoscono 2 delle proteine espresse sulle cellule di linfoma chiamate LMP-1 e LMP2a. Queste cellule T speciali sono state chiamate linfociti T citotossici specifici per LMP (CTL). Sebbene alcuni pazienti abbiano avuto risposte tumorali, la terapia CTL da sola non ha curato coloro che avevano molte malattie. Gli investigatori pensano che una ragione di ciò sia che le cellule tumorali stanno rilasciando TGFb. Per questo motivo, vogliono scoprire se possono rendere il CTL resistente al TGFb inserendo un nuovo gene chiamato gene di resistenza al TGFb. Gli investigatori sperano che questo migliorerà questo trattamento per il linfoma recidivato. Questi CTL specifici per LMP resistenti al TGFb sono un prodotto sperimentale non approvato dalla FDA.
Lo scopo di questo studio è trovare la più grande dose sicura di CTL specifici per LMP resistenti al TGFb, per conoscere quali sono gli effetti collaterali e per vedere se questa terapia potrebbe aiutare i pazienti con linfoma.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Gli investigatori testeranno una biopsia del tumore per vedere se le cellule tumorali sono positive all'EBV e per vedere se il soggetto è idoneo per questo studio. Quindi prenderanno del sangue dal donatore, che viene utilizzato per far crescere le cellule T. Per prima cosa cresceranno un tipo speciale di cellula chiamata cellule dendritiche (o monociti), che stimola le cellule T e aggiungerà un adenovirus umano prodotto appositamente che trasporta i geni LMP1 e LMP-2a nelle cellule dendritiche (o monociti). L'aggiunta di un gene alle cellule è nota come trasferimento genico. Queste cellule dendritiche (o monociti) vengono quindi utilizzate per stimolare le cellule T. La stimolazione addestra le cellule T a uccidere le cellule con LMP sulla loro superficie. Gli investigatori creeranno quindi più CTL specifici per LMP stimolandoli con cellule infette da EBV (che faremo dal sangue del soggetto o dal sangue del donatore infettandole con EBV in laboratorio). Metteranno anche l'adenovirus che trasporta i geni LMP1 e LMP2 in queste cellule infette da EBV in modo da aumentare la quantità di LMP1 e LMP2, che queste cellule hanno.
Queste cellule infette da EBV vengono trattate con radiazioni in modo che non possano crescere. Una volta prodotto un numero sufficiente di cellule T, i ricercatori le testano per vedere se uccidono le cellule con LMP sulla loro superficie. Per assicurarsi che queste cellule non attacchino i tessuti dei soggetti, testano le cellule contro le cellule della pelle o contro le cellule T che crescono in laboratorio.
Per rendere questi CTL resistenti agli effetti del TGFb rilasciato dal tumore abbiamo inserito un nuovo gene chiamato recettore TGFb mutante. Gli investigatori hanno utilizzato un retrovirus di topo che era stato modificato per impedire che causasse l'infezione per aggiungere il recettore TGFb mutante alle cellule.
COME SARÀ L'INFUSIONE:
Dopo che le cellule sono state fatte, saranno congelate. Se il soggetto accetta di partecipare a questo studio, al momento in cui è previsto il trattamento, le cellule verranno quindi scongelate e iniettate nel soggetto per 10 minuti.
Inizialmente verranno somministrate due dosi di cellule T a distanza di due settimane. Se dopo la seconda infusione, si verifica una riduzione delle dimensioni del linfoma del soggetto (o nessun aumento) sulle scansioni TC o RM come valutato da un radiologo, il soggetto può ricevere fino a sei dosi aggiuntive se ciò sarebbe a suo vantaggio, se desiderano ricevere più dosi e se è rimasto abbastanza prodotto per somministrare loro dosi aggiuntive.
Questo è uno studio di aumento della dose poiché i ricercatori non sanno quale sia la dose più alta di cellule T con il nuovo gene sicura. Per scoprirlo, daranno le cellule a 2 partecipanti a un livello di dose. Se ciò è sicuro, aumenteranno la dose somministrata al prossimo gruppo di partecipanti. La dose che il soggetto riceverà dipenderà da quanti partecipanti ricevono l'agente prima e da come reagiscono. L'investigatore comunicherà al soggetto queste informazioni.
Tutti i trattamenti saranno somministrati dal Center for Cell and Gene Therapy presso il Texas Children's Hospital o lo Houston Methodist Hospital.
STUDI FOLLOW-UP Seguiremo l'argomento dopo le iniezioni. Il tempo totale di partecipazione a questo studio sarà di 15 anni.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Texas childrens Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
CRITERIO DI INCLUSIONE:
Qualsiasi paziente, indipendentemente dall'età o dal sesso, con linfoma positivo per EBV o linfoepitelioma indipendentemente dal sottotipo istologico o EBV (associato)-T/NK-LPD tutti confermati su qualsiasi campione di tessuto.
Linfoma primitivo refrattario o in seconda o successiva recidiva, incluso dopo trapianto di cellule staminali autologhe o singeniche OPPURE pazienti ad alto rischio di recidiva definiti come: (i) pazienti con linfoma primitivo refrattario o linfoma a recidiva multipla che sono in remissione ma non eleggibili per SCT autologo o (ii) pazienti con linfoma recidivato dopo SCT autologo che sono in remissione ma non eleggibili per SCT allogenico (Gruppo A)
O
Qualsiasi paziente che ha ricevuto un SCT allogenico per linfoma EBV o EBV (associato)-T/NK-LPD o linfoepitelioma (Gruppo B)
- Pazienti con aspettativa di vita pari o superiore a 6 settimane dal momento dell'infusione di CTL.
- Pazienti con un punteggio di Karnofsky di 50 o superiore.
- Se il SCT post allogenico non deve avere meno del 50% di chimerismo del donatore nel sangue periferico o nel midollo osseo
- Pazienti con bilirubina 3 volte normale o inferiore, AST 5 volte normale o inferiore e Hgb superiore a 8,0
- Pazienti con una creatinina 2 volte normale per l'età o meno
- Pazienti con saturazioni di O2 superiori al 93% nell'aria ambiente (misurate mediante pulsossimetria)
- Paziente, genitore/tutore in grado di dare il consenso informato.
- I pazienti dovrebbero essere stati fuori da altre terapie sperimentali per un mese prima dell'ingresso in questo studio.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- Pazienti con una grave infezione intercorrente.
- Pazienti con evidenza di GVHD superiore al Grado II al momento dell'arruolamento.
- HIV positivo al momento dell'approvvigionamento di cellule per la generazione di CTL
- A causa degli effetti sconosciuti di questa terapia sul feto, le donne in gravidanza sono escluse da questa ricerca. Il partner maschile dovrebbe usare il preservativo.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: CTL specifici per LMP resistenti a TGFbeta
I CTL possono essere somministrati mediante iniezione endovenosa in 1-10 minuti attraverso una linea periferica o centrale. Se i pazienti con malattia attiva hanno una malattia stabile o una risposta parziale alla loro valutazione di 6 settimane o successive, saranno idonei a ricevere fino a 6 dosi aggiuntive di CTL a intervalli di 1-2 mesi, ciascuna delle quali consisterà dello stesso numero di cellule di la loro seconda iniezione. |
Ogni paziente riceverà 2 iniezioni, a distanza di 14 giorni, secondo i seguenti schemi posologici: Gruppo uno: Giorno 0 2 x 10^7 celle/m2 Giorno 14 2 x 10^7 celle/m2 Gruppo due: Giorno 0 6 x 10^7 celle/m2 Giorno 14 6 x 10^7 celle/m2 Gruppo tre: Giorno 0 1,5 x 10^8 celle/m2 Giorno 14 1,5 x 10^8 celle/m2
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza e MTD di 2 iniezioni IV di linfociti T citotossici TGFb autologhi/singenici o allogenici resistenti specifici per LMP.
Lasso di tempo: 6 settimane
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Numero di pazienti con tossicità limitante la dose (DLT).
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6 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza e funzione immunitaria dei linfociti T citotossici TGFbeta-specifici per LMP.
Lasso di tempo: 15 anni
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Numero medio di cellule T trasdotte con il vettore.
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15 anni
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Determinare gli effetti antivirali e antitumorali del CTL specifico per LMP resistente al TGFbeta.
Lasso di tempo: 15 anni
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Riassumi la risposta del tumore calcolando i tassi di risposta complessivi.
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15 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Helen E Heslop, MD, Baylor College of Medicine
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 17946-TGFBeta
- TGF-beta (Altro identificatore: Baylor College of Medicine)
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