Účinnost a bezpečnost ITF2357 v AIS

Odůvodnění: Autoinflamatorní syndromy (AIS) jsou skupinou poruch charakterizovaných opakovanými epizodami zánětu. K tomu dochází v nepřítomnosti autoprotilátek a antigenně specifických T buněk. Dosud je známo 6 geneticky odlišných dědičných autoinflamatorních syndromů a v poslední době jsou jako AIS uznávány další sporadické syndromy, jako je Schnitzlerův syndrom (kopřivka, periodická horečka a paraproteinemie) a Periodická horečka Aftózní stomatitida, faryngitida a adenitida (PFAPA). Amyloidóza je závažnou komplikací chronického nebo recidivujícího zánětu pozorovaného u některých z těchto syndromů. Ačkoli u dědičných autozánětlivých onemocnění jsou genetické mutace známy, zůstává do značné míry nejasné, jak tyto mutace vedou k opakovaným zánětlivým záchvatům. Symptomatické epizody jsou spojeny se zvýšenými sérovými koncentracemi jak prozánětlivých mediátorů (TNFα, IL-6, IL1β a IFN-g), tak i protizánětlivých sloučenin (IL-1ra, sTNFR p55 a sTNFR p75). Experimenty in vitro a ex vivo naznačují ústřední roli v patogenezi IL-lp. Pozorování, že rIL-1ra (anakinra) je vysoce účinný v refrakterních TRAPS, CAPS, HIDS, refrakterních FMF a SS, tuto myšlenku podporuje. Navzdory jeho účinnosti zůstávají každodenní bolestivé subkutánní injekce a reakce v místě vpichu problémem. ITF2357 je perorálně aktivní inhibitor histondeacetylázy se silným protizánětlivým účinkem díky inhibici prozánětlivých cytokinů (IL-1β, TNFα, IFNg, IL-6). Očekáváme, že ITF2357 je schopen modifikovat klinické příznaky pacientů s AIS a navodit klinickou kompletní remisi nebo zkrácení doby trvání ataky.

Cíl: Primárním cílem je zjistit, zda je ITF2357 schopen navodit klinickou kompletní remisi u pacientů s nepřetržitými symptomy nebo zkrátit trvání ataky o > 33 % u periodicky symptomatických pacientů. Sekundárními cíli jsou výskyt nežádoucích účinků a toxicity, stejně jako vliv ITF2357 na produkci cytokinů a laboratorní parametry infekce a metabolismu.

Návrh studie: Otevřená pilotní studie Populace studie: pacienti s AIS ve věku 18 let nebo starší se závažným onemocněním

Intervence: Pacienti s trvalými příznaky budou dostávat 2-3krát denně 50 mg (kapsle) ITF2357 po celkovou dobu 90 dnů. Pacienti s periodickými příznaky budou užívat ITF2357 (2-3krát denně 50 mg) 7-14 po sobě jdoucích dnů během 6-12 záchvatů.

Hlavní parametry studie: Za klinickou kompletní remisi bude považováno klinické skóre (CS) < 10 zaznamenané na seznamu skóre symptomů v nepřítomnosti teploty > 38,0 °C a normalizace hladin CRP a WBC. Konec útoku bude definován jako CS < 20 v nepřítomnosti teploty > 38,0 °C.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Všichni pacienti budou přijati jednou na začátku studie na 3 dny v tomto období jim bude denně provedena venepunkce, anamnéza a fyzikální vyšetření dvakrát a jednou EKG. Čtyřikrát navštíví ambulanci kvůli fyzikálnímu vyšetření, anamnéze, venepunkci a EKG. Pacienti jsou požádáni, aby vyplnili seznam skóre příznaků, do kterého si mohou poznamenat datum, počet požitých tobolek ITF2357 a pokud je přítomna souběžná léčba, příznaky, teplota a nežádoucí účinky. Pacienti jsou požádáni, aby sbírali část ranní moči jednou týdně. ITF2357 vykazovala následující nežádoucí účinky asymptomatická trombocytopenie a možná zvýšený výskyt mírných infekcí, zejména horních cest dýchacích. Objevily se gastrointestinální potíže ve smyslu nevolnosti, zvracení, bolesti břicha a průjmu.