La eficacia y seguridad de ITF2357 en AIS

Justificación: los síndromes autoinflamatorios (SIA) son un grupo de trastornos caracterizados por episodios recurrentes de inflamación. Esto ocurre en ausencia de autoanticuerpos y células T específicas de antígeno. Hasta la fecha se conocen 6 síndromes autoinflamatorios hereditarios genéticamente distintos y, más recientemente, otros síndromes esporádicos, como el síndrome de Schnitzler (urticaria, fiebre periódica y paraproteinemia) y la fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA), están siendo reconocidos como AIS. La amiloidosis es una complicación grave de la inflamación crónica o recurrente que se observa en algunos de estos síndromes. Aunque se conocen las mutaciones genéticas de las enfermedades autoinflamatorias hereditarias, sigue sin estar claro cómo estas mutaciones conducen a ataques inflamatorios recurrentes. Los episodios sintomáticos se asocian con concentraciones séricas aumentadas tanto de mediadores proinflamatorios (TNFα, IL-6, IL1β e IFN-g) como de compuestos antiinflamatorios (IL-1ra, sTNFR p55 y sTNFR p75). Los experimentos in vitro y ex vivo sugieren un papel central en la patogenia de la IL-1β. La observación de que rIL-1ra (anakinra) es muy eficaz en TRAPS, CAPS, HIDS, FMF y SS refractarios respalda esta idea. A pesar de su eficacia, las inyecciones subcutáneas dolorosas diarias y las reacciones en el lugar de la inyección siguen siendo un problema. ITF2357 es un inhibidor de la histona desacetilasa activo por vía oral con un potente efecto antiinflamatorio debido a la inhibición de las citoquinas proinflamatorias (IL-1β, TNFα, IFNg, IL-6). Esperamos que ITF2357 sea capaz de modificar los síntomas clínicos de los pacientes con AIS e inducir una remisión clínica completa o una reducción en la duración del ataque.

Objetivo: El objetivo principal es evaluar si ITF2357 es capaz de inducir una remisión clínica completa en pacientes con síntomas continuos o reducir la duración del ataque en > 33 % en pacientes periódicamente sintomáticos. Los objetivos secundarios son la aparición de eventos adversos y toxicidad, así como la influencia de ITF2357 en la producción de citocinas y los parámetros de laboratorio para la infección y el metabolismo.

Diseño del estudio: estudio piloto de etiqueta abierta Población del estudio: pacientes con AIS de 18 años o más con enfermedad grave

Intervención: Los pacientes con síntomas continuos recibirán 2-3 veces al día 50 mg (cápsula) de ITF2357 durante un período total de 90 días. Los pacientes con síntomas periódicos tomarán ITF2357 (2-3 veces al día 50 mg) durante 7-14 días consecutivos durante 6-12 ataques.

Parámetros principales del estudio: una remisión clínica completa se considerará como una puntuación clínica (CS) < 10 en la lista de puntuaciones de síntomas en ausencia de una temperatura > 38,0 °C y normalización de los niveles de CRP y WBC. El final de un ataque se definirá como un CS < 20 en ausencia de una temperatura > 38,0°C.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: Todos los pacientes serán admitidos una vez al comienzo del estudio durante 3 días, en este período se realizará una venopunción diaria, una historia y un examen físico dos veces y un ECG una vez. Visitarán la clínica ambulatoria cuatro veces para un examen físico, antecedentes, venopunción y un ECG. Se pide a los pacientes que completen una lista de puntuación de los síntomas en la que pueden anotar la fecha, el número de cápsulas de ITF2357 tomadas y, si presenta medicación concomitante, los síntomas, la temperatura y los eventos adversos. Se pide a los pacientes que recolecten una porción de la orina de la mañana una vez a la semana. ITF2357 mostró las siguientes reacciones adversas, trombocitopenia asintomática y quizás una mayor incidencia de infecciones leves, principalmente de las vías respiratorias superiores. Hubo molestias gastrointestinales en el sentido de náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea.