L'efficacia e la sicurezza di ITF2357 nell'AIS

Razionale: Le sindromi autoinfiammatorie (AIS) sono un gruppo di disturbi caratterizzati da episodi ricorrenti di infiammazione. Ciò si verifica in assenza di autoanticorpi e cellule T specifiche per l'antigene. Ad oggi sono note 6 sindromi autoinfiammatorie ereditarie geneticamente distinte e più recentemente altre sindromi sporadiche, come la sindrome di Schnitzler (orticaria, febbre periodica e paraproteinemia) e la febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA) sono state riconosciute come AIS. L'amiloidosi è una grave complicanza dell'infiammazione cronica o ricorrente osservata in alcune di queste sindromi. Sebbene per le malattie autoinfiammatorie ereditarie siano note le mutazioni genetiche, rimane in gran parte poco chiaro come queste mutazioni portino ad attacchi infiammatori ricorrenti. Gli episodi sintomatici sono associati ad un aumento delle concentrazioni sieriche sia dei mediatori pro-infiammatori (TNFα, IL-6, IL1β e IFN-g) sia dei composti anti-infiammatori (IL-1ra, sTNFR p55 e sTNFR p75). Esperimenti in vitro ed ex vivo suggeriscono un ruolo centrale nella patogenesi dell'IL-1β. L'osservazione che rIL-1ra (anakinra) è altamente efficace in TRAPS refrattari, CAPS, HIDS, FMF refrattari e SS supporta questa idea. Nonostante la sua efficacia, le iniezioni sottocutanee dolorose quotidiane e le reazioni al sito di iniezione rimangono un problema. ITF2357 è un inibitore dell'iston deacetilasi attivo per via orale con un potente effetto antinfiammatorio dovuto all'inibizione delle citochine pro-infiammatorie (IL-1β, TNFα, IFNg, IL-6). Ci aspettiamo che ITF2357 sia in grado di modificare i sintomi clinici dei pazienti con AIS e indurre una remissione clinica completa o una riduzione della durata dell'attacco.

Obiettivo: L'obiettivo primario è valutare se ITF2357 è in grado di indurre una remissione clinica completa in pazienti con sintomi continui o ridurre la durata dell'attacco con > 33% in pazienti periodicamente sintomatici. Gli obiettivi secondari sono l'emergere di eventi avversi e tossicità, nonché l'influenza di ITF2357 sulla produzione di citochine e sui parametri di laboratorio per l'infezione e il metabolismo.

Disegno dello studio: studio pilota in aperto Popolazione dello studio: pazienti AIS di età pari o superiore a 18 anni con malattia grave

Intervento: i pazienti con sintomi continui riceveranno 2-3 volte al giorno 50 mg (capsula) ITF2357 per un periodo totale di 90 giorni. I pazienti con sintomi periodici assumeranno ITF2357 (2-3 volte al giorno 50 mg) per 7-14 giorni consecutivi durante 6-12 attacchi.

Principali parametri dello studio: una remissione clinica completa sarà considerata come un punteggio clinico (CS) <10 segnato nell'elenco dei punteggi dei sintomi in assenza di una temperatura> 38,0 ° C e normalizzazione dei livelli di CRP e WBC. La fine di un attacco sarà definita come CS < 20 in assenza di una temperatura > 38.0°C.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, beneficio e parentela con il gruppo: tutti i pazienti saranno ricoverati una volta all'inizio dello studio per 3 giorni in questo periodo verrà eseguita una venipuntura quotidiana, una storia e un esame fisico due volte e un ECG una volta. Visiteranno la clinica ambulatoriale quattro volte per l'esame fisico, la storia, la puntura venosa e un ECG. Ai pazienti viene chiesto di compilare un elenco di punteggio dei sintomi su cui annotare la data, il numero di capsule ITF2357 assunte e se presenti co-farmaci, sintomi, temperatura ed eventi avversi. Ai pazienti viene chiesto di raccogliere una porzione di urina del mattino una volta alla settimana. ITF2357 ha mostrato le seguenti reazioni avverse trombocitopenia asintomatica e forse un'aumentata incidenza di infezioni lievi principalmente del tratto respiratorio superiore. C'erano disturbi gastrointestinali nel senso di nausea, vomito, dolori addominali e diarrea.