Die Wirksamkeit und Sicherheit von ITF2357 in AIS

Begründung: Autoinflammatorische Syndrome (AIS) sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch wiederkehrende Entzündungsepisoden gekennzeichnet sind. Dies geschieht in Abwesenheit von Autoantikörpern und Antigen-spezifischen T-Zellen. Bis heute sind 6 genetisch unterschiedliche erbliche autoinflammatorische Syndrome bekannt und in jüngerer Zeit werden andere sporadische Syndrome, wie das Schnitzler-Syndrom (Urtikaria, periodisches Fieber und Paraproteinämie) und periodisches Fieber, aphtöse Stomatitis, Pharyngitis und Adenitis (PFAPA) als AIS anerkannt. Amyloidose ist eine schwerwiegende Komplikation einer chronischen oder wiederkehrenden Entzündung, die bei einigen dieser Syndrome auftritt. Obwohl für die erblichen autoinflammatorischen Erkrankungen die genetischen Mutationen bekannt sind, bleibt weitgehend unklar, wie diese Mutationen zu rezidivierenden Entzündungsschüben führen. Symptomatische Episoden sind mit erhöhten Serumkonzentrationen sowohl entzündungsfördernder Mediatoren (TNFα, IL-6, IL1β und IFN-g) als auch der entzündungshemmenden Verbindungen (IL-1ra, sTNFR p55 und sTNFR p75) verbunden. In-vitro- und ex-vivo-Experimente deuten auf eine zentrale Rolle in der Pathogenese von IL-1β hin. Die Beobachtung, dass rIL-1ra (Anakinra) bei refraktären TRAPS, CAPS, HIDS, refraktärem FMF und SS hochwirksam ist, unterstützt diese Idee. Trotz seiner Wirksamkeit bleiben tägliche schmerzhafte subkutane Injektionen und Reaktionen an der Injektionsstelle ein Problem. ITF2357 ist ein oral aktiver Histon-Deacetylase-Inhibitor mit starker entzündungshemmender Wirkung aufgrund der Hemmung entzündungsfördernder Zytokine (IL-1β, TNFα, IFNg, IL-6). Wir erwarten, dass ITF2357 in der Lage ist, die klinischen Symptome von AIS-Patienten zu modifizieren und eine klinische vollständige Remission oder eine Verringerung der Attackendauer zu induzieren.

Ziel: Das primäre Ziel ist die Bewertung, ob ITF2357 in der Lage ist, bei Patienten mit kontinuierlichen Symptomen eine klinische vollständige Remission zu induzieren oder die Attackendauer bei periodisch symptomatischen Patienten um > 33 % zu reduzieren. Sekundäre Ziele sind das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Toxizität sowie der Einfluss von ITF2357 auf die Zytokinproduktion und Laborparameter für Infektion und Metabolismus.

Studiendesign: Open-Label-Pilotstudie Studienpopulation: AIS-Patienten ab 18 Jahren mit schwerer Erkrankung

Intervention: Patienten mit anhaltenden Symptomen erhalten 2-3 mal täglich 50 mg (Kapsel) ITF2357 für einen Gesamtzeitraum von 90 Tagen. Patienten mit periodischen Symptomen nehmen ITF2357 (2-3 mal täglich 50 mg) an 7-14 aufeinanderfolgenden Tagen während 6-12 Attacken ein.

Hauptstudienparameter: Eine klinische vollständige Remission wird als klinischer Score (CS) < 10 angesehen, der auf der Symptom-Score-Liste ohne eine Temperatur > 38,0 °C und ohne Normalisierung der CRP- und WBC-Spiegel erzielt wird. Das Ende eines Angriffs wird als CS < 20 definiert, wenn keine Temperatur > 38,0 °C vorliegt.

Art und Ausmaß der Belastungen und Risiken der Teilnahme, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Alle Patienten werden zu Beginn der Studie einmalig für 3 Tage aufgenommen, in diesem Zeitraum wird täglich eine Blutentnahme, zweimal eine Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt einmal ein EKG. Sie besuchen die Ambulanz viermal zur körperlichen Untersuchung, Anamnese, Venenpunktion und einem EKG. Die Patienten werden gebeten, eine Symptom-Score-Liste auszufüllen, auf der sie das Datum, die Anzahl der eingenommenen ITF2357-Kapseln und gegebenenfalls Begleitmedikation, Symptome, Temperatur und Nebenwirkungen notieren können. Die Patienten werden gebeten, einmal pro Woche eine Portion Morgenurin zu sammeln. ITF2357 zeigte die folgenden Nebenwirkungen: asymptomatische Thrombozytopenie und möglicherweise erhöhte Inzidenz leichter Infektionen hauptsächlich der oberen Atemwege. Es traten Magen-Darm-Beschwerden im Sinne von Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall auf.