Effektiviteten og sikkerheden af ​​ITF2357 i AIS

Begrundelse: Autoinflammatoriske syndromer (AIS) er en gruppe af lidelser karakteriseret ved tilbagevendende episoder med inflammation. Dette sker i fravær af autoantistoffer og antigenspecifikke T-celler. Til dato er 6 genetisk distinkte arvelige autoinflammatoriske syndromer kendt, og for nylig anerkendes andre sporadiske syndromer, såsom Schnitzlers syndrom (nældefeber, periodisk feber og paraproteinæmi) og periodisk feber Aphtous stomatitis, Pharyngitis og Adenitis (PFAPA) som AIS. Amyloidose er en alvorlig komplikation af kronisk eller tilbagevendende betændelse set i nogle af disse syndromer. Selvom de genetiske mutationer er kendt for de arvelige autoinflammatoriske sygdomme, er det stadig stort set uklart, hvordan disse mutationer fører til tilbagevendende inflammatoriske angreb. Symptomatiske episoder er forbundet med øgede serumkoncentrationer af både pro-inflammatoriske mediatorer (TNFα, IL-6, IL1β og IFN-g) såvel som af de antiinflammatoriske forbindelser (IL-1ra, sTNFR p55 og sTNFR p75). In vitro og ex vivo eksperimenter tyder på en central rolle i patogenesen for IL-1β. Observationen af, at rIL-1ra (anakinra) er yderst effektiv i refraktære TRAPS, CAPS, HIDS, refraktære FMF og SS understøtter denne idé. På trods af dens effektivitet er daglige smertefulde subkutane injektioner og reaktioner på injektionsstedet stadig et problem. ITF2357 er en oralt aktiv histon-deacetylaseinhibitor med en potent anti-inflammatorisk virkning på grund af hæmning af pro-inflammatoriske cytokiner (IL-1β, TNFα, IFNg, IL-6). Vi forventer, at ITF2357 er i stand til at modificere de kliniske symptomer hos AIS-patienter og inducere klinisk fuldstændig remission eller en reduktion i angrebets varighed.

Formål: Det primære formål er at vurdere, om ITF2357 er i stand til at inducere klinisk fuldstændig remission hos patienter med vedvarende symptomer eller reducere angrebsvarighed med > 33 % hos periodisk symptomatiske patienter. Sekundære mål er fremkomsten af ​​uønskede hændelser og toksicitet samt indflydelsen af ​​ITF2357 på cytokinproduktion og laboratorieparametre for infektion og metabolisme.

Studiedesign: Open Label Pilotundersøgelse Studiepopulation: AIS-patienter 18 år eller ældre med alvorlig sygdom

Intervention: Patienter med vedvarende symptomer vil modtage 2-3 gange dagligt 50 mg (kapsel) ITF2357 i en samlet periode på 90 dage. Patienter med periodiske symptomer vil tage ITF2357 (2-3 gange dagligt 50 mg) i 7-14 på hinanden følgende dage i løbet af 6-12 anfald.

Hovedundersøgelsesparametre: En klinisk fuldstændig remission vil blive betragtet som en klinisk score (CS) < 10 scoret på symptomscorelisten i fravær af en temperatur > 38,0°C og normalisering af CRP- og WBC-niveauer. Slutningen af ​​et angreb vil blive defineret som en CS < 20 i fravær af en temperatur > 38,0°C.

Arten og omfanget af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordele og gruppeforhold: Alle patienter vil blive indlagt én gang i begyndelsen af ​​undersøgelsen i 3 dage i denne periode, der vil blive udført en daglig venepunktur, en anamnese og fysisk undersøgelse to gange og et EKG én gang. De vil besøge ambulatoriet fire gange til fysisk undersøgelse, anamnese, venepunktur og EKG. Patienterne bliver bedt om at udfylde en symptomscoreliste, hvorpå de kan notere datoen, antallet af taget ITF2357-kapsler og hvis tilstede samtidig medicin, symptomer, temperatur og bivirkninger. Patienterne bliver bedt om at indsamle en portion morgenurin en gang om ugen. ITF2357 viste følgende bivirkninger asymptomatisk trombocytopeni og måske øget forekomst af milde infektioner primært i de øvre luftveje. Der var mave-tarm-lidelser i betydningen kvalme, opkastning, mavesmerter og diarré.