Afroamerická studie kostního metabolismu a laktace

Těhotenství a kojení jsou oba stavy změněného metabolismu vápníku a kostí u matky, které mohou mít významný vliv na rozvoj maximální kostní hmoty. Zatímco tyto dva stavy jsou charakterizovány odlišným hormonálním prostředím, oba byly spojeny s významnou ztrátou kostní hmoty. Hormonální mechanismus matky pro poskytování vápníku pro potřeby vyvíjejícího se plodu se zdá být odlišný od mechanismů, které splňují potřeby laktace. Během těhotenství 30 g vápníku potřebného pro plod pochází převážně ze zvýšené absorpce vápníku ve střevě matky, která je zprostředkována 1,25 dihydroxyvitamínem D a dalšími faktory. Několik studií měřilo celkový a volný 1,25 dihydroxyvitamín D během těhotenství a zjistilo, že hodnoty jsou téměř dvojnásobné. Hladiny sérového parathormonu (PTH) klesnou na přibližně 10-30 % průměrné hodnoty u netěhotných v prvním trimestru a poté se v termínu zvýší na střední normální rozmezí, zatímco ionizovaný vápník zůstává normální po celou dobu těhotenství. Hladiny proteinu souvisejícího s parathormonem (PTHrP) se během těhotenství postupně zvyšují, ačkoli zdroj (mateřský, fetální nebo placentární) zůstává nejasný. Většina studií kostního metabolismu u lidí během těhotenství měřila spíše změny markerů kostního obratu než kostní hustoty, aby se zabránilo radiační expozici plodu. Tyto studie byly zkresleny několika proměnnými, jako jsou účinky hemodiluce v těhotenství, změněná rychlost glomerulární filtrace (GFR), degradace a clearance markerů placentou, což může zatemnit výsledky. Některé z těchto studií uvádějí zvýšení močových markerů kostní resorpce od začátku do poloviny těhotenství, zatímco markery kostní tvorby klesají a poté stoupají před termínem. Důležité je, že nikdo nehodnotil nejmodernější markery tvorby kosti, jako je N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP) v těhotenství nebo při kojení.

Během laktace u lidí se odhaduje, že se denně vytvoří 600 až 1000 ml mléka s denní ztrátou vápníku 200 až 400 mg. Na rozdíl od těhotenství pochází většina tohoto vápníku z demineralizace mateřského skeletu a je pravděpodobně převážně zprostředkována PTHrP v podmínkách nízké hladiny estrogenu. Hladiny PTHrP jsou významně vyšší u kojících žen než u nekojících kontrol, zatímco intaktní PTH je během prvních několika měsíců laktace snížen přibližně o 50 %. Zdrojem PTHrP je pravděpodobně mléčná žláza, protože hladiny PTHrP jsou v mléce zvýšeny 10 000krát a hladiny cirkulujícího mateřského PTHrP se dále zvyšují s kojením. To je také podpořeno myším modelem, ve kterém tkáňově specifická ablace genu PTHrP v laktující mléčné žláze vedla ke snížení ztráty kostní hmoty během laktace. Když PTHrP vstoupí do mateřského oběhu, stimuluje mateřskou kostní resorpci ze skeletu a renální tubulární resorpci vápníku. PTHrP nepřímo potlačuje PTH, když ionizovaný vápník stoupá k horním hladinám normálu. Hladiny 1,25 dihydroxyvitaminu D spadají během laktace do normálního rozmezí, ačkoliv bylo hlášeno, že je vyšší u kojících žen než u nekojících žen po porodu. Střevní vstřebávání vápníku se také vrací k normálu během poporodního období. Sériové měření kostní denzity (BMD) získané během laktace ukazuje pokles trabekulární kosti o 3-10 % (páteř, kyčle, femur) s menší 1-2% ztrátou v kortikální kosti. Obě ztráty jsou mnohem větší než ztráty pozorované u časně postmenopauzálních žen nebo u žen léčených agonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH). Z toho vyplývá, že ztrátu kostní hmoty během laktace nezprostředkovává pouze pokles estrogenu. Ztráta kostní hmoty během laktace se zdá být přechodná, protože u žen po porodu po odstavení a obnovení menstruace dochází k rychlé obnově hustoty kostí.

Markery kostní resorpce byly měřeny v moči v několika prospektivních studiích laktace u lidí, kde bylo hlášeno jejich 2-3násobné zvýšení. Tyto výsledky však mohou být zkresleny poklesem GFR a objemové kontrakce, ke kterým může dojít během laktace ve srovnání s těhotenstvím. V kontrolované laktační studii překvapivě nebyly naměřeny spolehlivější markery kostní resorpce měřené v séru (CTX a NTX). Markery tvorby kosti měřené osteokalcinem (Oc) a kostní specifickou alkalickou fosfatázou (BSAP) byly obecně hlášeny jako vyšší během laktace. Tyto výsledky je však obtížné interpretovat, protože BSAP není příliš citlivým markerem tvorby kosti. Nedávné údaje naznačují, že Oc může měřit kostní resorpci i tvorbu. Současným nejpřesnějším měřítkem tvorby kosti jsou sérové ​​amino-terminální telopeptidy prokolagenu 1 (P1NP), které donedávna nebyly měřeny v kontrolní studii u kojících žen. V současné době analyzujeme data z kontrolované studie laktace u kavkazských, hispánských a asijských žen.

Většina studií kostního metabolismu během těhotenství a kojení byla provedena na běloškách. Většina studií vyloučila Afroameričany kvůli jedinečným rozdílům v kostním metabolismu, o nichž je známo, že se vyskytují v této populaci, což může vést k širším statistickým odchylkám ve výsledcích studie.

Je dobře známo, že kostní metabolismus u afroamerických subjektů se liší od bělochů v několika aspektech. Průměrné hladiny 25-hydroxyvitaminu D jsou u Afroameričanů nižší především v důsledku snížené produkce vitaminu D v kůži spojené se zvýšenou pigmentací a také sníženého příjmu vitaminu D. V důsledku toho mají Afroameričané relativní sekundární hyperparatyreózu a výslednou vyšší hladiny PTH a 1,25 dihydroxyvitaminu D a nižší vylučování vápníku močí. Dalo by se očekávat, že pacienti se sekundární hyperparatyreózou budou mít za následek zvýšený kostní obrat a snížení kostní hmoty. To však není to, co je pozorováno u Afroameričanů. Afroameričané mají vyšší hustotu kostí a nižší riziko zlomenin ve srovnání s bělochy. Kromě toho jsou biochemické markery kostního obratu u Afroameričanů obecně nižší než u bělochů, zejména pro tvorbu kosti, měřeno osteokalcinem. Na druhé straně je normální nebo zvýšená renální absorpce vápníku. Na základě toho Dr. Normal Bell navrhl, že černá kostra je odolná vůči účinkům PTH, zatímco citlivost ledvin je zachována nebo dokonce zvýšena. Tuto hypotézu dále podporuje pozorování významně nižší kostní resorpce (měřeno pomocí zesíťovaného N-telopeptidu prokolagenu I (NTx), zesíťovaného C-telopeptidu kolagenu typu I (CTx) a volného deoxypyridinolinu (DPD) a normální až nízké vylučování vápníku ledvinami v reakci na infuzi PTH u Afroameričanů ve srovnání s běloškami.

Toto je prospektivní kohortová studie afroamerických žen, které v současné době nejsou nebo nebyly v nedávné době těhotné, a poporodní kojící, nelakující a zdravé kontrolní ženy. Vyšetřovatelé doufají, že odhadnou měřitelné rozdíly ve tvorbě a resorpci kosti porovnáním vzorků krve a moči od afroamerických kojících žen s afroamerickými nekojícími ženami po porodu a normálními kontrolami. Bude vybráno 100 dobrovolnic ve věku 21-45 let, aby bylo dosaženo 75 hodnotitelných subjektů nebo 25 v každé ze tří skupin. Probíhají dvě ambulantní návštěvy, každá s odstupem 6-8 týdnů. Návštěvy se budou konat na University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) – Clinical & Translational Research Center (CTRC) se sídlem na 6. severovýchodní (6 NE) v nemocnici Montefiore. Subjekty po porodu budou přijaty během posledního trimestru těhotenství nebo při jejich 6týdenní poporodní návštěvě. Budou vybrány zdravé kontroly a budou přiřazeny kojící ženě po porodu, která již studii dokončila. Návštěva 1 pro všechny ženy po porodu se uskuteční 6-8 týdnů po porodu a návštěva 2 14 týdnů po porodu. Zdravé kontrolní subjekty budou mít dvě studijní návštěvy v podobných intervalech jako jejich odpovídající kojící subjekt (1,5 až 2 měsíce). U všech subjektů bude při první návštěvě, před provedením jakýchkoli studijních postupů, získán informovaný souhlas: včetně lékařské anamnézy a měření vitálních funkcí, anamnézy příjmu o menstruačních cyklech, těhotenství a případně porodu a prsu nebo lahvičky. krmné akce. Subjekty vyplní dotazník o příjmu vápníku ve stravě. Při každé návštěvě se odebírají vzorky krve pro měření následujících: ionizovaného a celkového vápníku v séru, fosforu, kreatininu, albuminu, PTH(1-34), PTH(1-84), PTHrP (1-36), 25-hydroxyvitamínu D vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), včetně D2 a D3, 1,25 (OH)2 vitaminu D, estrogenového statusu, luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH), estradiolu a markerů kostního metabolismu ( např. NTX, CTX, P1NP, osteokalcin (OC), BSAP, inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) a vybrané cytokiny interleukinu-6 (IL-6). Budou odebrány vzorky moči na vápník, kreatinin a fosfor. Pro normální kontroly bude při každé návštěvě proveden těhotenský test z moči. Ženy po porodu budou mít kontrolu těhotenství v moči pouze při návštěvě 2, aby se zabránilo falešným pozitivním nálezům, které jsou pravděpodobně při návštěvě 1 kvůli nedávno dokončenému těhotenství. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) bude zkontrolován při návštěvě 1, aby se vyloučily ty ženy, které mají významné změny ve funkci štítné žlázy, které by mohly interferovat s metabolismem kostí.