Afroamerikansk studie av benmetabolism och amning

Graviditet och amning är båda tillstånd av förändrad maternell kalcium- och benmetabolism som kan ha en betydande inverkan på utvecklingen av maximal benmassa. Även om dessa två tillstånd kännetecknas av olika hormonella miljöer, har båda associerats med betydande benförlust. Den moderna hormonella mekanismen för att tillhandahålla kalcium för att möta behoven hos det utvecklande fostret verkar annorlunda än de som tillgodoser amningsbehoven. Under graviditeten kommer de 30 g kalcium som fostret kräver främst från en ökning av moderns tarmkalciumabsorption som förmedlas av 1,25 dihydroxi-vitamin D och andra faktorer. Flera studier har mätt totalt och fritt 1,25 dihydroxi-vitamin D under graviditeten och finner att värdena nästan fördubblas. Serumnivåerna av paratyreoideahormon (PTH) sjunker till cirka 10-30 % av medelvärdet för icke-graviditet under första trimestern och ökar sedan till mittennormala intervall efter termin, medan joniserat kalcium förblir normalt under hela graviditeten. Nivåerna av paratyreoideahormonrelaterat protein (PTHrP) ökar gradvis under hela graviditeten även om källan (modern, foster eller placenta) förblir oklar. De flesta studier av benmetabolism hos människor under graviditet har mätt förändringar i markörer för benomsättning snarare än bentäthet för att undvika strålningsexponering för fostret. Dessa studier har förvirrats av flera variabler såsom effekterna av hemodilution under graviditet, förändrade glomerulära filtrationshastigheter (GFR), nedbrytning och eliminering av markörer från placentan, vilket kan grumla resultaten. Vissa av dessa studier rapporterar en ökning av urinmarkörer för benresorption från början till mitten av graviditeten medan benbildningsmarkörer minskar och sedan stiger före termin. Viktigt är att ingen har bedömt toppmoderna markörer för benbildning som typ 1 Procollagen N-terminal Propeptide (P1NP) under graviditet eller amning.

Under amning hos människor uppskattas det att 600 till 1000 ml mjölk produceras per dag med en daglig kalciumförlust på 200 till 400 mg. I motsats till graviditet kommer en majoritet av detta kalcium från demineralisering av moderns skelett, och förmedlas förmodligen huvudsakligen av PTHrP vid låg östrogennivå. PTHrP-nivåer är signifikant högre hos ammande kvinnor än icke-ammande kontroller medan intakt PTH minskar med cirka 50 % under de första månaderna av amningen. Källan till PTHrP är sannolikt bröstkörteln, eftersom PTHrP-nivåerna är förhöjda 10 000 gånger i mjölk och cirkulerande maternal PTHrP-nivåer ökar ytterligare med amning. Detta stöds också av en musmodell där den vävnadsspecifika ablationen av PTHrP-genen i den ammande bröstkörteln resulterade i en minskning av benförlust under amning. När PTHrP kommer in i moderns cirkulation, stimulerar det moderns benresorption från skelettet och renal tubulär resorption av kalcium. PTHrP undertrycker indirekt PTH när joniserat kalcium stiger till övre normala nivåer. Nivåerna av 1,25 dihydroxivitamin D faller inom det normala intervallet under amning, även om de har rapporterats vara högre hos ammande än icke-ammande kvinnor efter förlossningen. Tarmabsorptionen av kalcium återgår också till det normala under perioden efter förlossningen. Seriell bentäthetsmätning (BMD) erhållen under amning visar ett fall på 3-10% i trabekulärt ben (ryggrad, höft, lårben) med en mindre 1-2% förlust vid kortikalt ben. Båda förlusterna är mycket större än de som ses hos tidiga postmenopausala kvinnor, eller hos kvinnor som får gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonistterapi. Detta innebär att det inte bara är fallet i östrogen som förmedlar benförlust under amning. Benförlusten under amning verkar vara övergående eftersom det sker en snabb återhämtning av bentätheten hos kvinnor efter förlossningen med avvänjning och återupptagande av menstruationer.

Markörer för benresorption har uppmätts i urin i flera prospektiva studier av amning hos människor där de har rapporterats vara 2-3 gånger förhöjda. Dessa resultat kan dock förvirras av en minskning av GFR och volymkontraktion som kan uppstå under amning jämfört med graviditet. Mer tillförlitliga markörer för benresorption mätt i serum (CTX och NTX) har överraskande nog inte uppmätts i en kontrollerad amningsstudie. Markörer för benbildning mätt med osteokalcin (Oc) och benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP) har generellt rapporterats vara högre under amning. Dessa resultat är dock svåra att tolka eftersom BSAP inte är en särskilt känslig markör för benbildning. Nya data har dykt upp som tyder på att Oc kan mäta benresorption såväl som bildning. Det för närvarande mest exakta måttet på benbildning är serumaminoterminala telopeptider av prokollagen 1 (P1NP), som tills nyligen inte hade mätts i en kontrollstudie av ammande kvinnor. Vi analyserar för närvarande data från en kontrollerad studie av amning hos kaukasiska, latinamerikanska och asiatiska kvinnor.

De flesta studier på benmetabolism under graviditet och amning har utförts på kaukasiska kvinnor. De flesta studier har uteslutit afroamerikaner på grund av de unika skillnaderna i benmetabolism som är kända för att förekomma i denna population, vilket kan skapa större statistisk variation i studieresultaten.

Det är väl etablerat att benmetabolism hos afroamerikanska personer skiljer sig från kaukasierna i flera aspekter. De genomsnittliga nivåerna av 25-hydroxivitamin D är lägre hos afroamerikaner, främst på grund av minskad vitamin D-produktion i huden i samband med ökad pigmentering samt minskat intag av vitamin D. Som en konsekvens har afroamerikaner relativ sekundär hyperparatyreoidism och resulterande högre nivåer av PTH och 1, 25 dihydroxivitamin D och lägre kalciumutsöndring i urinen. Man skulle förvänta sig att patienter med sekundär hyperparatyreos skulle resultera i ökad benomsättning och minskad benmassa. Detta är dock inte vad som observeras hos afroamerikaner. Afroamerikaner har högre bentäthet och lägre frakturrisk jämfört med kaukasier. Dessutom är biokemiska markörer för benomsättning hos afroamerikaner i allmänhet lägre än hos kaukasier, särskilt för benbildning, mätt med osteokalcin. Å andra sidan finns det en normal eller ökad njurabsorption av kalcium. Baserat på dessa föreslog Dr. Normal Bell att det svarta skelettet är resistent mot effekterna av PTH, medan njurkänsligheten bibehålls eller till och med förstärks. Denna hypotes stöds ytterligare av observationen av signifikant lägre benresorption (mätt med tvärbunden N-telopeptid av prokollagen I (NTx), tvärbunden C-telopeptid av typ I kollagen (CTx) och fri deoxipyridinolin (DPD) och normal till låg renal utsöndring av kalcium som svar på PTH-infusion hos afroamerikaner jämfört med kaukasiska kvinnor.

Detta är en prospektiv kohortstudie av ammande, icke-ammande och friska afroamerikanska kvinnor efter förlossningen som inte är gravida eller nyligen har varit gravida. Utredarna hoppas kunna uppskatta de mätbara skillnaderna i benbildning och resorption genom att jämföra blod- och urinprover från afroamerikanska ammande kvinnor med afroamerikanska icke-ammande kvinnor efter förlossningen och normala kontroller. 100 kvinnliga volontärer i åldrarna 21-45 år kommer att rekryteras för att uppnå 75 utvärderbara ämnen eller 25 i var och en av de tre grupperna. Det är två polikliniska besök med vardera 6-8 veckors mellanrum. Besöken kommer att äga rum vid University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) - Clinical & Translational Research Center (CTRC) beläget på 6 North East (6 NE) i Montefiore Hospital. Personerna efter förlossningen kommer att rekryteras under deras sista trimester av graviditeten eller vid deras 6-veckors besök efter förlossningen. Friska kontroller kommer att rekryteras och matchas till en ammande postpartum kvinna som redan har slutfört studien. Besök 1 för alla kvinnor efter förlossningen kommer att ske 6-8 veckor efter förlossningen och besök 2 vid 14 veckor efter förlossningen. Friska kontrollpersoner kommer att ha två studiebesök med liknande intervall som deras matchade ammande försöksperson (1,5 till 2 månader). För alla försökspersoner kommer ett informerat samtycke att erhållas vid det första besöket, innan några studieprocedurer görs: inklusive en medicinsk historia och mätning av vitala tecken, en intagshistoria om menstruationscykler, graviditet och om tillämpligt, förlossning och bröst eller flaska utfodringsevenemang. Försökspersonerna kommer att fylla i ett frågeformulär om kalciumintag via kosten. Blodsamlingar erhålls vid varje besök för mätningar av följande: serumjoniserat och totalt kalcium, fosfor, kreatinin, albumin, PTH(1-34), PTH(1-84), PTHrP (1-36), 25-hydroxivitamin D genom högpresterande vätskekromatografi (HPLC), inklusive D2 och D3, 1,25 (OH)2 vitamin D, östrogenstatus, luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH), östradiol och markörer för benmetabolism ( t.ex. NTX, CTX, P1NP, Osteocalcin (OC), BSAP, Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) och utvalda cytokiner av interleukin-6 (IL-6). Urinprov kommer att tas för kalcium, kreatinin och fosfor. Ett uringraviditetstest kommer att göras vid varje besök för normala kontroller. Kvinnor efter förlossningen kommer att få en uringraviditet kontrollerad endast vid besök 2, för att undvika falska positiva resultat som är troliga vid besök 1 på grund av den nyligen avslutade graviditeten. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) kommer att kontrolleras vid besök 1 för att utesluta de kvinnor som har betydande förändringar i sköldkörtelfunktionen som kan störa benmetabolismen.