Afroamerikansk undersøgelse af knoglemetabolisme og amning

Graviditet og amning er begge tilstande af ændret maternel calcium- og knoglemetabolisme, som kan have en betydelig indvirkning på udviklingen af ​​maksimal knoglemasse. Mens disse to tilstande er karakteriseret ved forskellige hormonelle miljøer, har begge været forbundet med betydeligt knogletab. Moderens hormonelle mekanisme til at give calcium til at opfylde behovene hos det udviklende foster ser anderledes ud end dem, der opfylder amningsbehovene. Under graviditeten kommer de 30 g calcium, som fosteret kræver, overvejende fra en stigning i moderens intestinale calciumabsorption, som medieres af 1,25 dihydroxy D-vitamin og andre faktorer. Adskillige undersøgelser har målt total og fri 1,25 dihydroxy D-vitamin gennem graviditeten og finder værdierne næsten fordoblet. Serum Parathyroid Hormon (PTH) niveauer falder til omkring 10-30% af den gennemsnitlige ikke-gravide værdi i første trimester og stiger derefter til mellemnormalområdet efter termin, mens ioniseret calcium forbliver normalt under hele graviditeten. Biskjoldbruskkirtelhormonrelateret protein (PTHrP) niveauer stiger gradvist gennem graviditeten, selvom kilden (moderen, fosteret eller placenta) forbliver uklar. De fleste undersøgelser af knoglemetabolisme hos mennesker under graviditet har målt ændringer i markører for knogleomsætning frem for knogletæthed for at undgå strålingseksponering af fosteret. Disse undersøgelser er blevet forvirrede af adskillige variabler, såsom virkningerne af hæmodilution under graviditet, ændrede glomerulære filtrationshastigheder (GFR), nedbrydning og clearance af markører fra placenta, hvilket kan forplumre resultaterne. Nogle af disse undersøgelser rapporterer en stigning i urinmarkører for knogleresorption fra tidlig til midten af ​​graviditeten, mens knogledannelsesmarkører falder og derefter stiger før termin. Vigtigt er det, at ingen har vurderet state-of-the-art markører for knogledannelse såsom type 1 procollagen N-terminalt propeptid (P1NP) under graviditet eller amning.

Under amning hos mennesker anslås det, at der produceres 600 til 1000 ml mælk om dagen med et dagligt calciumtab på 200 til 400 mg. I modsætning til graviditet kommer størstedelen af ​​dette calcium fra demineralisering af moderens skelet og er formentlig overvejende medieret af PTHrP ved lav østrogen. PTHrP-niveauer er signifikant højere hos ammende kvinder end ikke-ammende kontroller, mens intakt PTH reduceres med ca. 50 % i løbet af de første måneder af amningen. Kilden til PTHrP er sandsynligvis mælkekirtlen, da PTHrP-niveauer er forhøjet 10.000 gange i mælk, og cirkulerende maternelle PTHrP-niveauer øges yderligere med amning. Dette understøttes også af en musemodel, hvor den vævsspecifikke ablation af PTHrP-genet i den lakterende mælkekirtel resulterede i et fald i knogletab under amning. Når PTHrP kommer ind i moderens kredsløb, stimulerer det moderens knogleresorption fra skelettet og renal tubulær resorption af calcium. PTHrP undertrykker indirekte PTH, når ioniseret calcium stiger til øvre normalniveauer. 1,25 dihydroxyvitamin D-niveauer falder til inden for det normale område under amning, selvom de er blevet rapporteret at være højere hos ammende end ikke-ammende postpartum kvinder. Intestinal absorption af calcium vender også tilbage til normal i post-partum perioden. Seriel knogletæthedsmåling (BMD) opnået under amning viser et fald på 3-10 % i trabekulær knogle (rygsøjle, hofte, lårben) med et mindre tab på 1-2 % ved kortikal knogle. Begge tab er langt større end det, der ses hos tidlige postmenopausale kvinder eller hos kvinder, der får behandling med gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) agonist. Dette indebærer, at det ikke kun er faldet i østrogen, der medierer knogletab under amning. Knogletabet under amning synes at være forbigående, da der er hurtig genopretning af knogletætheden hos kvinder efter fødslen med fravænning og genoptagelse af menstruation.

Markører for knogleresorption er blevet målt i urin i flere prospektive undersøgelser af amning hos mennesker, hvor de er blevet rapporteret at være forhøjet 2-3 gange. Disse resultater kan dog forvirres af et fald i GFR og volumenkontraktion, der kan forekomme under amning sammenlignet med graviditet. Mere pålidelige markører for knogleresorption målt i serum (CTX og NTX) er overraskende nok ikke blevet målt i et kontrolleret laktationsstudie. Markører for knogledannelse målt ved osteocalcin (Oc) og knoglespecifik alkalisk fosfatase (BSAP) er generelt blevet rapporteret at være højere under amning. Disse resultater er dog svære at fortolke, da BSAP ikke er en meget følsom markør for knogledannelse. Nylige data er fremkommet, der tyder på, at Oc kan måle knogleresorption såvel som dannelse. Det nuværende mest nøjagtige mål for knogledannelse er serum aminoterminale telopeptider af procollagen 1 (P1NP), som indtil for nylig ikke var blevet målt i et kontrolstudie af ammende kvinder. Vi er i øjeblikket ved at analysere data fra en kontrolleret undersøgelse af amning hos kaukasiske, latinamerikanske og asiatiske kvinder.

De fleste undersøgelser af knoglemetabolisme under graviditet og amning er blevet udført på kaukasiske kvinder. De fleste undersøgelser har udelukket afroamerikanere på grund af de unikke forskelle i knoglemetabolisme, der vides at forekomme i denne population, hvilket kan skabe større statistisk variation i undersøgelsesresultaterne.

Det er veletableret, at knoglemetabolisme hos afroamerikanske forsøgspersoner adskiller sig fra kaukasiere i flere aspekter. De gennemsnitlige 25-hydroxyvitamin D-niveauer er lavere hos afroamerikanere, primært på grund af nedsat vitamin D-produktion i huden forbundet med øget pigmentering samt reduceret indtag af vitamin D. Som en konsekvens heraf har afroamerikanere relativ sekundær hyperparathyroidisme og deraf følgende højere niveauer af PTH og 1, 25 dihydroxyvitamin D og lavere calciumudskillelse i urinen. Man kunne forvente, at patienter med sekundær hyperparathyroidisme ville resultere i øget knogleomsætning og nedsat knoglemasse. Dette er dog ikke, hvad der observeres hos afroamerikanere. Afroamerikanere har højere knogletæthed og lavere frakturrisiko sammenlignet med kaukasiere. Desuden er biokemiske markører for knogleomsætning hos afroamerikanere generelt lavere end hos kaukasiere, især for knogledannelse, målt ved osteocalcin. På den anden side er der normal eller øget nyreabsorption af calcium. Baseret på disse foreslog Dr. Normal Bell, at det sorte skelet er modstandsdygtigt over for virkningerne af PTH, mens nyrefølsomheden opretholdes eller endda forstærkes. Denne hypotese understøttes yderligere af observationen af ​​signifikant lavere knogleresorption (som målt ved tværbundet N-telopeptid af procollagen I (NTx), tværbundet C-telopeptid af type I kollagen (CTx) og fri deoxypyridinolin (DPD) og normal til lav nyreudskillelse af calcium som respons på PTH-infusion hos afroamerikanere sammenlignet med kaukasiske kvinder.

Dette er en prospektiv kohorteundersøgelse af ammende, ikke-ammende og sunde afroamerikanske kvinder efter fødslen, som ikke er gravide i øjeblikket eller for nylig. Efterforskerne håber at estimere de målbare forskelle i knogledannelse og resorption ved at sammenligne blod- og urinprøver fra afroamerikanske ammende kvinder med afroamerikanske ikke-ammende postpartum kvinder og normale kontroller. 100 kvindelige frivillige i alderen 21-45 år vil blive rekrutteret til at opnå 75 evaluerbare emner eller 25 i hver af de tre grupper. Der er to ambulante besøg med hver 6-8 ugers mellemrum. Besøgene vil finde sted på University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) - Clinical & Translational Research Center (CTRC) beliggende på 6 North East (6 NE) i Montefiore Hospital. Personerne efter fødslen vil blive rekrutteret i løbet af deres sidste trimester af graviditeten eller ved deres 6-ugers besøg efter fødslen. Sunde kontroller vil blive rekrutteret og matchet til en ammende postpartum kvinde, som allerede har gennemført undersøgelsen. Besøg 1 for alle postpartum kvinder vil finde sted 6-8 uger efter fødslen og besøg 2 14 uger efter fødslen. Raske kontrolpersoner vil have to undersøgelsesbesøg med lignende intervaller som deres matchede ammende forsøgsperson (1,5 til 2 måneder). For alle forsøgspersoner vil et informeret samtykke blive indhentet ved det første besøg, før nogen undersøgelsesprocedurer udføres: inklusive en sygehistorie og måling af vitale tegn, en indtagelseshistorie om menstruationscyklus, graviditet og, hvis det er relevant, fødsel og bryst eller flaske fodringsarrangementer. Forsøgspersonerne vil udfylde et diætkalciumindtag-spørgeskema. Blodprøver opnås ved hvert besøg for målinger af følgende: serumioniseret og total calcium, fosfor, kreatinin, albumin, PTH(1-34), PTH(1-84), PTHrP (1-36), 25-hydroxy-vitamin D ved højtydende væskekromatografi (HPLC), inklusive D2 og D3, 1,25 (OH)2 D-vitamin, østrogenstatus, luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), østradiol og markører for knoglemetabolisme ( for eksempel. NTX, CTX, P1NP, Osteocalcin (OC), BSAP, Insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) og udvalgte cytokiner af interleukin-6 (IL-6). Der vil blive taget urinprøver for calcium, kreatinin og fosfor. En uringraviditetstest vil blive udført ved hvert besøg for normale kontroller. Kvinder efter fødslen vil kun få tjekket en uringraviditet ved besøg 2 for at undgå falske positiver, der er sandsynlige ved besøg 1 på grund af den nyligt afsluttede graviditet. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) vil blive kontrolleret ved besøg 1 for at udelukke de kvinder, som har væsentlige ændringer i skjoldbruskkirtlens funktion, som kan forstyrre knoglemetabolismen.