Afroamerikanische Knochenstoffwechsel- und Laktationsstudie

Schwangerschaft und Stillzeit sind beide Zustände eines veränderten mütterlichen Calcium- und Knochenstoffwechsels, die einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung der maximalen Knochenmasse haben können. Während diese beiden Zustände durch unterschiedliche hormonelle Umgebungen gekennzeichnet sind, wurden beide mit einem signifikanten Knochenverlust in Verbindung gebracht. Der mütterliche hormonelle Mechanismus zur Bereitstellung von Kalzium zur Deckung des Bedarfs des sich entwickelnden Fötus scheint sich von dem zu unterscheiden, der den Bedarf während der Laktation deckt. Während der Schwangerschaft stammen die 30 g Calcium, die der Fötus benötigt, hauptsächlich aus einer Erhöhung der mütterlichen intestinalen Calciumabsorption, die durch 1,25-Dihydroxy-Vitamin D und andere Faktoren vermittelt wird. Mehrere Studien haben das gesamte und freie 1,25-Dihydroxy-Vitamin D während der Schwangerschaft gemessen und festgestellt, dass sich die Werte fast verdoppeln. Die Spiegel des Parathormons (PTH) im Serum fallen im ersten Trimenon auf etwa 10-30 % des mittleren Werts bei Nicht-Schwangeren und steigen dann bis zur Geburt auf den mittleren Normalbereich an, während ionisiertes Kalzium während der gesamten Schwangerschaft normal bleibt. Die Spiegel des Parathormon-verwandten Proteins (PTHrP) steigen während der gesamten Schwangerschaft allmählich an, obwohl die Quelle (mütterlich, fötal oder plazental) unklar bleibt. Die meisten Studien zum Knochenstoffwechsel beim Menschen während der Schwangerschaft haben eher Veränderungen der Marker des Knochenumsatzes als der Knochendichte gemessen, um eine Strahlenbelastung des Fötus zu vermeiden. Diese Studien wurden durch mehrere Variablen wie die Auswirkungen der Hämodilution in der Schwangerschaft, veränderte glomeruläre Filtrationsraten (GFR), Abbau und Clearance von Markern durch die Plazenta verfälscht, was die Ergebnisse trüben kann. Einige dieser Studien berichten von einer Zunahme der Knochenresorptionsmarker im Urin von der frühen bis zur mittleren Schwangerschaft, während die Knochenbildungsmarker abnehmen und dann vor der Geburt ansteigen. Wichtig ist, dass niemand State-of-the-Art-Marker der Knochenbildung wie Typ 1 Prokollagen N-terminales Propeptid (P1NP) in der Schwangerschaft oder Stillzeit untersucht hat.

Während der Laktation werden beim Menschen schätzungsweise 600 bis 1000 ml Milch pro Tag produziert mit einem täglichen Calciumverlust von 200 bis 400 mg. Im Gegensatz zur Schwangerschaft stammt ein Großteil dieses Kalziums aus der Demineralisierung des mütterlichen Skeletts und wird wahrscheinlich überwiegend durch PTHrP bei niedrigem Östrogenspiegel vermittelt. Die PTHrP-Spiegel sind bei stillenden Frauen signifikant höher als bei nicht-stillenden Kontrollpersonen, während intaktes PTH während der ersten Monate der Laktation um etwa 50 % reduziert ist. Die Quelle des PTHrP ist wahrscheinlich die Milchdrüse, da die PTHrP-Spiegel in der Milch um das 10.000-fache erhöht sind und die zirkulierenden mütterlichen PTHrP-Spiegel beim Saugen weiter ansteigen. Dies wird auch durch ein Mausmodell gestützt, bei dem die gewebespezifische Ablation des PTHrP-Gens in der laktierenden Brustdrüse zu einem Rückgang des Knochenabbaus während der Laktation führte. Wenn PTHrP in den mütterlichen Kreislauf gelangt, stimuliert es die mütterliche Knochenresorption aus dem Skelett und die renale tubuläre Resorption von Calcium. PTHrP unterdrückt indirekt PTH, wenn ionisiertes Calcium auf obere Normalwerte ansteigt. Die 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel fallen während der Stillzeit in den normalen Bereich, obwohl berichtet wurde, dass sie bei stillenden Frauen nach der Geburt höher sind als bei nicht-stillenden Frauen. Die Darmresorption von Calcium normalisiert sich auch während der Zeit nach der Geburt. Während der Laktation erhaltene serielle Knochendichtemessungen (BMD) zeigen einen Abfall von 3–10 % im trabekulären Knochen (Wirbelsäule, Hüfte, Femur) mit einem geringeren Verlust von 1–2 % am kortikalen Knochen. Beide Verluste sind weit größer als bei Frauen in der frühen Postmenopause oder bei Frauen, die eine Therapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten erhalten. Dies impliziert, dass es nicht nur der Östrogenabfall ist, der den Knochenschwund während der Laktation vermittelt. Der Knochenverlust während der Laktation scheint vorübergehend zu sein, da sich die Knochendichte bei postpartalen Frauen beim Abstillen und Wiedereinsetzen der Menstruation schnell erholt.

In mehreren prospektiven Studien zur Laktation beim Menschen wurden Marker der Knochenresorption im Urin gemessen, bei denen berichtet wurde, dass sie 2- bis 3-fach erhöht sind. Diese Ergebnisse können jedoch durch eine Abnahme der GFR und eine Volumenkontraktion verfälscht werden, die während der Stillzeit im Vergleich zur Schwangerschaft auftreten können. Überraschenderweise wurden in einer kontrollierten Laktationsstudie keine zuverlässigeren Marker der Knochenresorption gemessen im Serum (CTX und NTX) gemessen. Es wurde allgemein berichtet, dass Marker der Knochenbildung, gemessen durch Osteocalcin (Oc) und knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), während der Laktation höher sind. Diese Ergebnisse sind jedoch schwer zu interpretieren, da BSAP kein sehr empfindlicher Marker für die Knochenbildung ist. Jüngste Daten sind aufgetaucht, die darauf hindeuten, dass Oc sowohl die Knochenresorption als auch die Knochenbildung messen kann. Das derzeit genaueste Maß für die Knochenbildung sind die aminoterminalen Telopeptide von Prokollagen 1 (P1NP) im Serum, die bis vor kurzem nicht in einer Kontrollstudie an stillenden Frauen gemessen worden waren. Wir analysieren derzeit Daten aus einer kontrollierten Studie zur Laktation bei kaukasischen, hispanischen und asiatischen Frauen.

Die meisten Studien zum Knochenstoffwechsel während Schwangerschaft und Stillzeit wurden an kaukasischen Frauen durchgeführt. Die meisten Studien haben Afroamerikaner aufgrund der einzigartigen Unterschiede im Knochenstoffwechsel ausgeschlossen, von denen bekannt ist, dass sie in dieser Population auftreten, was zu größeren statistischen Schwankungen in den Studienergebnissen führen kann.

Es ist allgemein bekannt, dass sich der Knochenstoffwechsel bei Afroamerikanern in mehreren Aspekten von dem Kaukasier unterscheidet. Die mittleren 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel sind bei Afroamerikanern niedriger, hauptsächlich aufgrund einer verringerten Vitamin-D-Produktion in der Haut, die mit einer erhöhten Pigmentierung sowie einer verringerten Zufuhr von Vitamin D einhergeht. Als Folge davon haben Afroamerikaner einen relativen sekundären Hyperparathyreoidismus und daraus resultierend einen höheren Spiegel von PTH und 1, 25 Dihydroxyvitamin D und eine geringere Kalziumausscheidung im Urin. Man würde erwarten, dass Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus zu einem erhöhten Knochenumsatz und einer verringerten Knochenmasse führen würden. Dies ist jedoch nicht das, was bei Afroamerikanern beobachtet wird. Afroamerikaner haben im Vergleich zu Kaukasiern eine höhere Knochendichte und ein geringeres Frakturrisiko. Darüber hinaus sind die biochemischen Marker des Knochenumsatzes bei Afroamerikanern im Allgemeinen niedriger als bei Kaukasiern, insbesondere für die Knochenbildung, gemessen durch Osteocalcin. Auf der anderen Seite gibt es eine normale oder erhöhte renale Resorption von Calcium. Basierend darauf schlug Dr. Normal Bell vor, dass das schwarze Skelett gegen die Auswirkungen von PTH resistent ist, während die Nierenempfindlichkeit erhalten bleibt oder sogar verbessert wird. Diese Hypothese wird weiter gestützt durch die Beobachtung einer signifikant geringeren Knochenresorption (gemessen durch quervernetztes N-Telopeptid von Prokollagen I (NTx), quervernetztes C-Telopeptid von Typ-I-Kollagen (CTx) und freies Desoxypyridinolin (DPD) und normale bis niedrige renale Ausscheidung von Calcium als Reaktion auf die PTH-Infusion bei Afroamerikanern im Vergleich zu kaukasischen Frauen.

Dies ist eine prospektive Kohortenstudie mit postpartal stillenden, nicht stillenden und gesunden afroamerikanischen Kontrollfrauen, die derzeit nicht schwanger sind oder vor kurzem nicht schwanger waren. Die Forscher hoffen, die messbaren Unterschiede in der Knochenbildung und -resorption abzuschätzen, indem sie Blut- und Urinproben von afroamerikanischen stillenden Frauen mit afroamerikanischen nicht-laktierenden postpartalen Frauen und normalen Kontrollen vergleichen. 100 weibliche Freiwillige im Alter zwischen 21 und 45 Jahren werden rekrutiert, um 75 auswertbare Probanden oder 25 in jeder der drei Gruppen zu erreichen. Es gibt zwei ambulante Besuche im Abstand von jeweils 6-8 Wochen. Die Besuche finden am University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) – Clinical & Translational Research Center (CTRC) in der 6 North East (6 NE) im Montefiore Hospital statt. Die postpartalen Probanden werden während ihres letzten Trimesters der Schwangerschaft oder bei ihrem 6-wöchigen Besuch nach der Geburt rekrutiert. Gesunde Kontrollpersonen werden rekrutiert und einer stillenden postpartalen Frau zugeordnet, die die Studie bereits abgeschlossen hat. Besuch 1 für alle Frauen nach der Geburt findet 6-8 Wochen nach der Entbindung und Besuch 2 14 Wochen nach der Entbindung statt. Gesunde Kontrollpersonen haben zwei Studienbesuche in ähnlichen Abständen wie ihre passende stillende Person (1,5 bis 2 Monate). Für alle Probanden wird beim ersten Besuch eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt, bevor Studienverfahren durchgeführt werden: einschließlich einer Anamnese und Messung der Vitalfunktionen, einer Einnahmegeschichte über Menstruationszyklen, Schwangerschaft und gegebenenfalls Entbindung und Brust oder Flasche Fütterungsveranstaltungen. Die Probanden füllen einen Fragebogen zur Kalziumaufnahme aus der Nahrung aus. Blutentnahmen werden bei jedem Besuch für folgende Messungen durchgeführt: ionisiertes Serum und Gesamtkalzium, Phosphor, Kreatinin, Albumin, PTH(1-34), PTH(1-84), PTHrP (1-36), 25-Hydroxy-Vitamin D durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), einschließlich D2 und D3, 1,25 (OH)2 Vitamin D, Östrogenstatus, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Estradiol und Marker des Knochenstoffwechsels ( z.B. NTX, CTX, P1NP, Osteocalcin (OC), BSAP, Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) und ausgewählte Zytokine des Interleukin-6 (IL-6). Urinproben werden für Kalzium, Kreatinin und Phosphor erhalten. Ein Urin-Schwangerschaftstest wird bei jedem Besuch für normale Kontrollen durchgeführt. Bei Frauen nach der Geburt wird nur bei Besuch 2 eine Urinschwangerschaft überprüft, um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden, die bei Besuch 1 aufgrund der kürzlich abgeschlossenen Schwangerschaft wahrscheinlich sind. Das Schilddrüsen-stimulierende Hormon (TSH) wird bei Besuch 1 überprüft, um jene Frauen auszuschließen, die signifikante Veränderungen in der Schilddrüsenfunktion haben, die den Knochenstoffwechsel beeinträchtigen könnten.