Studio sul metabolismo osseo e sull'allattamento afroamericano

La gravidanza e l'allattamento sono entrambi stati di alterazione del calcio materno e del metabolismo osseo che possono avere un impatto significativo sullo sviluppo del picco di massa ossea. Sebbene questi due stati siano caratterizzati da diversi ambienti ormonali, entrambi sono stati associati a una significativa perdita ossea. Il meccanismo ormonale materno per fornire calcio per soddisfare i bisogni del feto in via di sviluppo appare diverso da quelli che soddisfano i bisogni della lattazione. Durante la gravidanza, i 30 g di calcio richiesti dal feto derivano principalmente da un aumento dell'assorbimento intestinale materno di calcio, mediato dalla 1,25 diidrossi vitamina D e da altri fattori. Diversi studi hanno misurato la 1,25 diidrossi vitamina D totale e libera durante la gravidanza e hanno riscontrato valori quasi doppi. I livelli sierici di ormone paratiroideo (PTH) scendono a circa il 10-30% del valore medio non in gravidanza nel primo trimestre e poi aumentano fino al range medio-normale a termine, mentre il calcio ionizzato rimane normale per tutta la gravidanza. I livelli di proteina correlata all'ormone paratiroideo (PTHrP) aumentano gradualmente durante la gravidanza sebbene la fonte (materna, fetale o placentare) rimanga poco chiara. La maggior parte degli studi sul metabolismo osseo negli esseri umani durante la gravidanza hanno misurato i cambiamenti nei marcatori del turnover osseo piuttosto che nella densità ossea per evitare l'esposizione alle radiazioni del feto. Questi studi sono stati confusi da diverse variabili come gli effetti dell'emodiluizione in gravidanza, i tassi di filtrazione glomerulare alterati (GFR), la degradazione e la clearance dei marcatori da parte della placenta, che possono offuscare i risultati. Alcuni di questi studi riportano un aumento dei marcatori urinari di riassorbimento osseo dall'inizio alla metà della gravidanza, mentre i marcatori di formazione ossea diminuiscono e poi aumentano prima del termine. È importante sottolineare che nessuno ha valutato marcatori all'avanguardia della formazione ossea come il propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1 (P1NP) in gravidanza o allattamento.

Durante l'allattamento nell'uomo, si stima che vengano prodotti da 600 a 1000 ml di latte al giorno con una perdita giornaliera di calcio da 200 a 400 mg. Contrariamente alla gravidanza, la maggior parte di questo calcio proviene dalla demineralizzazione dello scheletro materno ed è probabilmente prevalentemente mediata dal PTHrP in condizioni di basso livello di estrogeni. I livelli di PTHrP sono significativamente più alti nelle donne che allattano rispetto ai controlli non in allattamento, mentre il PTH intatto è ridotto di circa il 50% durante i primi mesi di allattamento. La fonte del PTHrP è probabilmente la ghiandola mammaria, poiché i livelli di PTHrP sono elevati di 10.000 volte nel latte e i livelli circolanti di PTHrP materno aumentano ulteriormente con l'allattamento. Ciò è supportato anche da un modello murino in cui l'ablazione tessuto-specifica del gene PTHrP nella ghiandola mammaria in allattamento ha provocato una diminuzione della perdita ossea durante l'allattamento. Quando il PTHrP entra nella circolazione materna, stimola il riassorbimento osseo materno dallo scheletro e il riassorbimento tubulare renale del calcio. Il PTHrP sopprime indirettamente il PTH quando il calcio ionizzato sale a livelli superiori alla norma. I livelli di 1,25 diidrossivitamina D rientrano nell'intervallo normale durante l'allattamento, sebbene sia stato riportato che siano più alti nelle donne che allattano rispetto a quelle che non allattano dopo il parto. Anche l'assorbimento intestinale del calcio ritorna normale durante il periodo post-partum. La misurazione seriale della densità ossea (BMD) ottenuta durante l'allattamento mostra una caduta del 3-10% nell'osso trabecolare (colonna vertebrale, anca, femore) con una minore perdita dell'1-2% nell'osso corticale. Entrambe le perdite sono di gran lunga superiori a quelle osservate nelle donne in postmenopausa precoce o nelle donne che ricevono una terapia con agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Ciò implica che non è solo la diminuzione degli estrogeni a mediare la perdita ossea durante l'allattamento. La perdita ossea durante l'allattamento sembra essere transitoria in quanto vi è un rapido recupero della densità ossea nelle donne dopo il parto con lo svezzamento e la ripresa delle mestruazioni.

I marcatori del riassorbimento osseo sono stati misurati nelle urine in diversi studi prospettici sull'allattamento nell'uomo in cui è stato riportato un aumento di 2-3 volte. Tuttavia, questi risultati possono essere confusi da una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e dalla contrazione del volume che possono verificarsi durante l'allattamento rispetto alla gravidanza. Sorprendentemente, marcatori più affidabili di riassorbimento osseo misurati nel siero (CTX e NTX) non sono stati misurati in uno studio di allattamento controllato. I marcatori della formazione ossea misurati dall'osteocalcina (Oc) e dalla fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP) sono stati generalmente riportati essere più elevati durante l'allattamento. Tuttavia, questi risultati sono difficili da interpretare poiché il BSAP non è un marcatore molto sensibile della formazione ossea. Sono emersi dati recenti che suggeriscono che Oc può misurare il riassorbimento osseo e la formazione. L'attuale misura più accurata della formazione ossea è rappresentata dai telopeptidi sierici ammino-terminali del procollagene 1 (P1NP), che fino a poco tempo fa non erano stati misurati in uno studio di controllo su donne che allattavano. Attualmente stiamo analizzando i dati di uno studio controllato sull'allattamento in donne caucasiche, ispaniche e asiatiche.

La maggior parte degli studi sul metabolismo osseo durante la gravidanza e l'allattamento sono stati condotti su donne caucasiche. La maggior parte degli studi ha escluso gli afroamericani a causa delle differenze uniche nel metabolismo osseo note per verificarsi in questa popolazione che possono creare variazioni statistiche più ampie nei risultati dello studio.

È ben noto che il metabolismo osseo nei soggetti afroamericani differisce da quello dei caucasici in diversi aspetti. I livelli medi di 25-idrossivitamina D sono più bassi negli afroamericani principalmente a causa della ridotta produzione di vitamina D nella pelle associata a un aumento della pigmentazione e a un ridotto apporto di vitamina D. Di conseguenza, gli afroamericani presentano un relativo iperparatiroidismo secondario e un conseguente aumento livelli di PTH e 1, 25 diidrossivitamina D e minore escrezione urinaria di calcio. Ci si aspetterebbe che i pazienti con iperparatiroidismo secondario comportino un aumento del turnover osseo e una diminuzione della massa ossea. Tuttavia, questo non è ciò che si osserva negli afroamericani. Gli afroamericani hanno una maggiore densità ossea e un minor rischio di fratture rispetto ai caucasici. Inoltre, i marcatori biochimici del turnover osseo negli afroamericani sono generalmente inferiori rispetto ai caucasici, in particolare per la formazione ossea, misurata dall'osteocalcina. D'altra parte, l'assorbimento renale del calcio è normale o aumentato. Sulla base di questi, il dottor Normal Bell ha proposto che lo scheletro nero sia resistente agli effetti del PTH, mentre la sensibilità renale è mantenuta o addirittura migliorata. Questa ipotesi è ulteriormente supportata dall'osservazione di un riassorbimento osseo significativamente inferiore (misurato da N-telopeptide reticolato del procollagene I (NTx), C-telopeptide reticolato del collagene di tipo I (CTx) e deossipiridinolina libera (DPD) e da normale a bassa escrezione renale di calcio in risposta all'infusione di PTH nelle donne afroamericane rispetto alle donne caucasiche.

Questo è uno studio prospettico di coorte su donne afroamericane di controllo in allattamento post-partum, non in allattamento e sane che non sono attualmente o non sono state recentemente incinte. I ricercatori sperano di stimare le differenze misurabili nella formazione e nel riassorbimento osseo confrontando campioni di sangue e urina di donne afroamericane che allattano con donne afroamericane che non allattano dopo il parto e controlli normali. Verranno reclutate 100 volontarie di età compresa tra 21 e 45 anni per raggiungere 75 soggetti valutabili o 25 in ciascuno dei tre gruppi. Sono previste due visite ambulatoriali, ciascuna a distanza di 6-8 settimane. Le visite si svolgeranno presso il Centro medico dell'Università di Pittsburgh (UPMC) - Centro di ricerca clinica e traslazionale (CTRC) situato al 6 nord-est (6 NE) dell'ospedale Montefiore. I soggetti post-partum verranno reclutati durante il loro ultimo trimestre di gravidanza o alla loro visita post-partum di 6 settimane. Verranno reclutati controlli sani e abbinati a una donna che allatta al seno dopo il parto che ha già completato lo studio. La visita 1 per tutte le donne dopo il parto avrà luogo a 6-8 settimane dopo il parto e la visita 2 a 14 settimane dopo il parto. I soggetti di controllo sani avranno due visite di studio a intervalli simili al loro soggetto abbinato che allatta al seno (da 1,5 a 2 mesi). Per tutti i soggetti, alla prima visita sarà ottenuto un consenso informato, prima che venga eseguita qualsiasi procedura di studio: inclusa una storia medica e la misurazione dei segni vitali, una storia di assunzione sui cicli mestruali, gravidanza e, se applicabile, parto e seno o bottiglia eventi di alimentazione. I soggetti completeranno un questionario sull'assunzione di calcio nella dieta. Ad ogni visita si effettuano raccolte di sangue per la misurazione di: calcio ionizzato e totale sierico, fosforo, creatinina, albumina, PTH(1-34), PTH(1-84), PTHrP (1-36), 25-idrossi vitamina D mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC), inclusi D2 e ​​D3, 1,25 (OH)2 vitamina D, stato degli estrogeni, ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH), estradiolo e marcatori del metabolismo osseo ( per esempio. NTX, CTX, P1NP, osteocalcina (OC), BSAP, fattore di crescita simile all'insulina-1 (IGF-1) e citochine selezionate dell'interleuchina-6 (IL-6). Saranno ottenuti campioni di urina per calcio, creatinina e fosforo. Ad ogni visita verrà eseguito un test di gravidanza sulle urine per i controlli normali. Le donne dopo il parto avranno una gravidanza delle urine controllata solo alla Visita 2, per evitare falsi positivi che sono probabili alla Visita 1 a causa della gravidanza completata di recente. L'ormone stimolante la tiroide (TSH) sarà controllato alla Visita 1 per escludere quelle donne che hanno alterazioni significative nel funzionamento della tiroide che potrebbero interferire con il metabolismo osseo.