Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost studie WR 279 396 (paromomycin + gentamicinový topický krém) a paromomycinový topický krém pro léčbu kožní leishmaniózy v Panamě

Tato studie je jednomístná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, dvouskupinová studie hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost topického krému WR 279 396 a topického krému Paromomycin u subjektů s CL. Subjekty budou vyšetřovány po dobu až 28 dnů na způsobilost včetně parazitologie pro potvrzení ulcerózního CL. Subjekty budou randomizovány v cíleném poměru 1:1, aby dostali buď WR 279 396 (15% paromomycin + 0,5% gentamicin topický krém) (cíl n=15) nebo Paromomycin Topical Cream (15% paromomycin topický krém) (cíl n=15) topickou aplikací na CL léze jednou denně po dobu 20 dnů. Protože primárním cílem této studie je určit PK ve všech věkových skupinách, budou subjekty stratifikovány podle věku: 5–11 let, 12–17 let a ≥ 18 let s alespoň 6 subjekty PK v každé věkové vrstvě a ne více. bude randomizováno celkem více než 18 subjektů v jakémkoli věkovém rozmezí. Cílem je 30 subjektů, které dokončí PK část studia. Každý subjekt, který nedokončí PK část studie, bude nahrazen jiným subjektem ze stejné věkové skupiny, kterému bude přidělen stejný léčebný úkol, aby byla zachována rovnováha. Bezpečnost bude hodnocena sledováním nežádoucích účinků (AE), reakcí v místě léze, vitálních funkcí a hladin kreatininu v krvi. Primární analýza účinnosti bude hodnocením indexové léze se sekundární analýzou účinnosti zahrnující všechny léze. Léze budou také vyšetřeny na parazitickou negativitu klasickými prostředky (pozitivní kultivace na promastigoty nebo mikroskopická identifikace amastigotů v obarvené tkáni lézí) 21. den.

U dospělých jedinců se ve dnech 1 a 20 odebere krev před lokální aplikací krému a 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h a 4 h ± 5 minut a 8 h, 12 h a 24 h ± 15 minut po dokončení aplikace krému pro stanovení plazmatických hladin paromomycinu a gentamicinu pro výpočet PK parametrů. Poslední odběr krve v této sérii tedy proběhne 21. Kromě toho bude krev odebírána ve dnech 4, 7, 12 a 17 ± 1 den před aplikací studovaného léčiva, aby se prozkoumaly nejnižší hladiny paromomycinu a gentamicinu v plazmě. Následný vzorek plazmy pro PK analýzu bude také získán v den 28 ± 2 dny.

Subjektům mladším 18 let budou odebrány celkem čtyři vzorky krve. První bude vylosován při předaplikaci a druhý bude vylosován 4 hodiny ± 5 minut po dokončení aplikace topického krému 1. den studie. Třetí bude nakreslena před aplikací a čtvrtá 4 hodiny ± 5 minut po dokončení aplikace topického krému 20. den studie. U jedinců, kteří dostávají Paromomycin Topical Cream, se neočekává, že budou mít hladiny gentamicinu v krvi, ale jelikož je studie zaslepená, vzorky plazmy budou testovány na paromomycin i gentamicin.

Indexová léze (primární ulcerace) a všechny ostatní ulcerované léze budou hodnoceny na klinickou odpověď měřením délky a šířky oblasti ulcerace. Léze bude považována za zcela vyléčenou, pokud je pozorována 100% reepitelizace (tj. jedná se o měření ulcerace 0 x 0 mm). Neulcerované léze budou také měřeny za účelem monitorování celkové plochy vystavení lézí studovanému léčivu a budou hodnoceny na vyléčení (tj. nepřítomnost známek aktivní léze).

Subjekty budou mít týdenní sledování na klinice (28., 35., 42., 49., 56. a 63. ± 2 dny) po dokončení léčby pro hodnocení bezpečnosti, měření lézí a fotografie lézí. V den 21 budou indexové léze u dospělých subjektů, které nebyly zcela reepitelizovány, hodnoceny na parazity klasickými prostředky (pozitivní kultivace promastigotů nebo mikroskopická identifikace amastigotů v obarvené tkáni lézí). Bude provedena předběžná analýza všech dat shromážděných u všech subjektů, které byly randomizovány a dokončily nominální sledování 63. dne, aby bylo možné rozhodnout o konečném návrhu studie fáze 3. Subjekty budou nadále sledovány z hlediska výsledků v den 100 a 168 ± 14 dnů. Závěrečná analýza výsledků po dokončení delšího období sledování pro všechny subjekty bude provedena po uzavření studie. Následná hodnocení zahrnují AE, užívání léků, měření lézí a fotografie lézí.

Pacientům, u kterých selže terapie (viz definice selhání níže), může být podle uvážení osobního lékaře pacienta podána záchranná terapie.