Evropská farmakogenetika antikoagulační terapie - Warfarin (EU-PACT)
2. prosince 2014 aktualizováno: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences
Odůvodnění:
Úzké terapeutické rozmezí a široká variabilita mezi pacienty v požadavcích na dávku činí antikoagulační odpověď na kumarinové deriváty nepředvídatelnou. V důsledku toho pacienti vyžadují časté sledování, aby se předešlo nežádoucím účinkům a udržela se terapeutická účinnost. Polymorfismy v cytochromu P450 2C9 (CYP2C9) a vitamin K epoxidreduktázovém komplexu 1 (VKORC1) společně tvoří asi 40 % interindividuální variability v požadavcích na dávku. Dosud bylo vyvinuto několik farmakogeneticky řízených dávkovacích algoritmů pro deriváty kumarinu, převážně pro warfarin. Potenciální přínos těchto dávkovacích algoritmů, pokud jde o jejich bezpečnost a klinickou užitečnost, však nebyl v randomizovaných podmínkách dostatečně prozkoumán. Objektivní:
Určení, zda dávkovací algoritmus obsahující genetickou informaci prodlužuje dobu v rámci terapeutického rozmezí INR během antikoagulační léčby warfarinem, acenokumarolem a fenprokumonem ve srovnání s dávkovacím režimem, který tuto informaci neobsahuje. Sekundární výsledky studie zahrnují nákladovou efektivitu, počet tromboembolických a krvácivých příhod, dobu do dosažení stabilní dávky a počet supraterapeutických vrcholů INR.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Design studie: Toto je dvouramenná, jednoduše zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie.
V jednom rameni (intervence) bude pacientům zahajujícím antikoagulační léčbu buď warfarinem, acenokumarolem nebo fenprokumonem podávána dávka podle lékového genotypově řízeného dávkovacího algoritmu, který je založen na genetické informaci, klinických údajích a (ve fázi monitorování) předchozí INR .
V druhém rameni (kontrolní) bude pacientům podávána dávka podle negenotypově řízeného dávkovacího režimu, který nezahrnuje genetickou informaci.
Doba sledování na pacienta je 3 měsíce.
Populace ve studii: Do studie budou zařazeni nově diagnostikovaní pacienti obou pohlaví a ve věku alespoň 18 let, kteří potřebují antikoagulační léčbu buď acenokumarolem, fenprokumonem nebo warfarinem v rozmezí nízké intenzity INR.
Hlavní parametry/koncové body studie: % času v terapeutickém rozmezí INR v prvních 3 měsících antikoagulační léčby.
Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínosem a skupinovou příbuzností: Na začátku studie se každému účastníkovi odebere šest vzorků krve navíc.
Pacienti se také musí zúčastnit 8 plánovaných návštěv během 3měsíčního období studie a jsou požádáni o vyplnění dotazníků.
Předpokládá se, že genotypově řízený dávkovací algoritmus zlepší přesnost dávkování kumarinu a tím zlepší bezpečnost a účinnost antikoagulační terapie.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
455
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Liverpool, Spojené království
- University of Liverpool
-
Newcastle, Spojené království
- University of Newcastle
-
-
-
-
-
Uppsala, Švédsko
- Uppsala University
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s buď žilním tromboembolismem (VTE) nebo fibrilací síní (AF), kteří vyžadují léčbu kumarinem po dobu nejméně 12 týdnů a cílovým INR v rozmezí nízké intenzity (INR rozmezí 2–3 ve Spojeném království, Švédsku, Německu, Rakousku a Řecku a 2,5–3,5 INR v Nizozemsku)
- Věk ≥ 18 let
- Schopnost docházet na plánované návštěvy
- Podepsaný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- Přítomnost mechanické srdeční chlopně
- Těžká kognitivní porucha
- Známý genotyp CYP2C9 nebo VKORC1 na začátku studie
- Předchozí nebo současná léčba jakýmkoli kumarinem
- Těhotenství nebo kojení
- Nezpůsobilý předmět
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Standardní péče
|
Standardní péče
|
|
Experimentální: Algoritmus dávkování řízený genotypem
Genotypizace pro CYP2C9*2, CYP2C9*3 a VKORC1 (-1639G→A) byla provedena s použitím testu v místě péče.
U pacientů zařazených do skupiny řízené genotypem byly dávky warfarinu předepisovány podle farmakogeneticky založených algoritmů po dobu prvních 5 dnů.
|
Nanášení a monitorování dávky podle genotypově řízeného dávkovacího algoritmu
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Procento doby v terapeutickém rozmezí INR 2-3 během 12 týdnů po zahájení léčby kumarinem
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Počet pacientů s INR > nebo = 4,0, což ukazuje na nadměrnou antikoagulaci
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Čas INR > nebo = 4,0, což ukazuje na nadměrnou antikoagulaci
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Procento stráveného času > nebo = INR 4,0
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Procento stráveného času < nebo = INR 2, což ukazuje na nedostatečnou antikoagulaci
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Čas do dosažení terapeutického INR definovaný jako čas do prvního INR v cílovém rozmezí, za předpokladu, že následující INR > nebo =1 týden později je také v cílovém rozmezí
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Čas k dosažení stabilní dávky definované jako INR v cílovém rozmezí po dobu alespoň 3 týdnů s <10% změnou dávky
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Doba do a počet menších a větších krvácivých příhod
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Doba a počet tromboembolických příhod (selhání léčby)
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Výskyt citlivosti na kumarin
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Výskyt kumarinové rezistence
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Počet úprav dávky kumarinu
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Klinická užitečnost rychlého genotypizačního testu vyvinutého LGC
Časové okno: 2 roky
|
2 roky
|
|
Kvalita života, jak ji uvádí pacient testovaný dotazníkem EuroQol (EQ)-5D
Časové okno: 12 týdnů
|
12 týdnů
|
|
Efektivita nákladů genotypově řízeného dávkování pro každý kumarin ve srovnání s negenotypově řízeným dávkováním
Časové okno: bude posouzena po zařazení všech pacientů
|
bude posouzena po zařazení všech pacientů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Munir Pirmohamed, MD PhD, University of Liverpool
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlstrom B, Stafberg C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F, Wadelius M; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2294-303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386. Epub 2013 Nov 19.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. ledna 2011
Primární dokončení (Aktuální)
1. října 2013
Dokončení studie (Aktuální)
1. října 2013
Termíny zápisu do studia
První předloženo
4. května 2010
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
6. května 2010
První zveřejněno (Odhad)
7. května 2010
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
3. prosince 2014
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
2. prosince 2014
Naposledy ověřeno
1. prosince 2014
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- COU-001W
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .