EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy - Warfarine (EU-PACT)
2 décembre 2014 mis à jour par: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences
Raisonnement:
La marge thérapeutique étroite et la grande variabilité inter-patients des doses requises rendent la réponse anticoagulante aux dérivés de la coumarine imprévisible. En conséquence, les patients nécessitent une surveillance fréquente pour éviter les effets indésirables et maintenir l'efficacité thérapeutique. Les polymorphismes du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) et du complexe vitamine K époxyde réductase 1 (VKORC1) représentent conjointement environ 40 % de la variabilité interindividuelle des besoins en dose. À ce jour, plusieurs algorithmes de dosage guidé pharmacogénétique pour les dérivés de la coumarine, principalement pour la warfarine, ont été développés. Cependant, le bénéfice potentiel de ces algorithmes de dosage en termes de sécurité et d'utilité clinique n'a pas été suffisamment étudié dans des contextes randomisés. Objectif:
Déterminer si un algorithme de dosage contenant des informations génétiques augmente le temps dans la plage thérapeutique de l'INR pendant le traitement anticoagulant avec chacun de la warfarine, de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone par rapport à un schéma posologique qui ne contient pas ces informations. Les critères de jugement secondaires de l'étude comprennent le rapport coût-efficacité, le nombre d'événements thromboemboliques et hémorragiques, le temps nécessaire pour atteindre une dose stable et le nombre de pics d'INR suprathérapeutiques.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude : Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé à deux bras, en simple aveugle.
Dans un bras (intervention), les patients commençant un traitement anticoagulant avec de la warfarine, de l'acénocoumarol ou de la phenprocoumone seront dosés selon un algorithme de dosage guidé par génotype spécifique au médicament, qui est basé sur des informations génétiques, des données cliniques et (dans la phase de surveillance) l'INR précédent .
Pour l'autre bras (témoin), les patients seront dosés selon un schéma posologique non guidé par le génotype qui n'inclut pas d'informations génétiques.
La période de suivi par patient est de 3 mois.
Population de l'étude : les patients nouvellement diagnostiqués des deux sexes et âgés d'au moins 18 ans qui ont besoin d'un traitement anticoagulant par acénocoumarol, phenprocoumone ou warfarine dans la plage d'INR de faible intensité seront inclus dans l'essai.
Principaux paramètres/critères d'évaluation de l'étude : le % de temps dans la plage thérapeutique de l'INR au cours des 3 premiers mois de traitement anticoagulant.
Nature et ampleur du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe : Six échantillons de sang supplémentaires sont prélevés sur chaque participant au début de l'étude.
Les patients doivent également assister à 8 visites programmées au cours de la période d'étude de 3 mois et sont invités à remplir des questionnaires.
L'algorithme de dosage guidé par le génotype devrait améliorer la précision du dosage de la coumarine et ainsi améliorer la sécurité et l'efficacité du traitement anticoagulant.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
455
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Liverpool, Royaume-Uni
- University of Liverpool
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Newcastle, Royaume-Uni
- University of Newcastle
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Uppsala, Suède
- Uppsala University
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-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints de thromboembolie veineuse (TEV) ou de fibrillation auriculaire (FA) nécessitant un traitement à la coumarine pendant au moins 12 semaines et un INR cible dans la plage de faible intensité (INR compris entre 2 et 3 au Royaume-Uni, en Suède, en Allemagne, en Autriche et en Grèce et INR 2,5-3,5 aux Pays-Bas)
- Âge ≥ 18 ans
- Possibilité d'assister aux visites programmées
- Consentement éclairé signé
Critère d'exclusion:
- Présence d'une valve cardiaque mécanique
- Déficience cognitive sévère
- Génotype connu CYP2C9 ou VKORC1 au début de l'étude
- Traitement antérieur ou actuel avec n'importe quelle coumarine
- Grossesse ou allaitement
- Sujet non éligible
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Soins standards
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Soins standards
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Expérimental: Algorithme de dosage guidé par le génotype
Le génotypage des CYP2C9*2, CYP2C9*3 et VKORC1 (-1639G→A) a été effectué à l'aide d'un test au point de service.
Pour les patients assignés au groupe guidé par le génotype, les doses de warfarine ont été prescrites selon des algorithmes basés sur la pharmacogénétique pendant les 5 premiers jours.
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Charge et surveillance de la dose selon l'algorithme de dosage guidé par le génotype
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Pourcentage de temps dans la plage d'INR thérapeutique 2-3 pendant 12 semaines après le début du traitement par la coumarine
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Nombre de patients avec INR > ou = 4,0, ce qui indique une suranticoagulation
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Temps INR > ou = 4,0, ce qui indique une suranticoagulation
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Pourcentage de temps passé > ou = INR 4.0
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Pourcentage de temps passé < ou = INR 2, ce qui indique une sous-anticoagulation
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Temps pour atteindre l'INR thérapeutique défini comme le temps jusqu'au premier INR dans la plage cible, à condition qu'un INR ultérieur> ou = 1 semaine plus tard soit également dans la plage cible
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Temps nécessaire pour atteindre une dose stable définie comme un INR dans la plage cible pendant une période d'au moins 3 semaines avec un changement de dose < 10 %
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Délai et nombre d'événements hémorragiques mineurs et majeurs
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Délai et nombre d'événements thromboemboliques (échec thérapeutique)
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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L'incidence de la sensibilité à la coumarine
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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L'incidence de la résistance à la coumarine
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Nombre d'ajustements de dose de coumarine
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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L'utilité clinique du test de génotypage rapide développé par LGC
Délai: 2 années
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2 années
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Qualité de vie rapportée par le patient testé par le questionnaire EuroQol (EQ)-5D
Délai: 12 semaines
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12 semaines
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Le rapport coût-efficacité du dosage guidé par le génotype pour chaque coumarine par rapport au dosage non guidé par le génotype
Délai: sera évalué après inclusion de tous les patients
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sera évalué après inclusion de tous les patients
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Munir Pirmohamed, MD PhD, University of Liverpool
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlstrom B, Stafberg C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F, Wadelius M; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2294-303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386. Epub 2013 Nov 19.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
1 janvier 2011
Achèvement primaire (Réel)
1 octobre 2013
Achèvement de l'étude (Réel)
1 octobre 2013
Dates d'inscription aux études
Première soumission
4 mai 2010
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
6 mai 2010
Première publication (Estimation)
7 mai 2010
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
3 décembre 2014
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
2 décembre 2014
Dernière vérification
1 décembre 2014
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- COU-001W
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