Farmacogenética Europeia da Terapia Anticoagulante - Varfarina (EU-PACT)
2 de dezembro de 2014 atualizado por: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences
Justificativa:
A faixa terapêutica estreita e a ampla variabilidade entre pacientes na necessidade de dose tornam imprevisível a resposta à anticoagulação aos derivados cumarínicos. Como resultado, os pacientes requerem monitoramento frequente para evitar efeitos adversos e manter a eficácia terapêutica. Os polimorfismos no citocromo P450 2C9 (CYP2C9) e no complexo 1 da vitamina K epóxido redutase (VKORC1) são responsáveis por cerca de 40% da variabilidade interindividual nas necessidades de dose. Até o momento, vários algoritmos de dosagem farmacogenética guiada para derivados de cumarina, predominantemente para varfarina, foram desenvolvidos. No entanto, o benefício potencial desses algoritmos de dosagem em termos de segurança e utilidade clínica não foi adequadamente investigado em configurações randomizadas. Objetivo:
Determinar se um algoritmo de dosagem contendo informações genéticas aumenta o tempo dentro da faixa terapêutica de INR durante a terapia de anticoagulação com varfarina, acenocumarol e fenprocumon em comparação com um regime de dosagem que não contém essas informações. Os resultados secundários do estudo incluem custo-efetividade, número de eventos tromboembólicos e hemorrágicos, tempo para atingir a dose estável e número de picos de INR supraterapêuticos.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Desenho do estudo: Este é um estudo controlado randomizado, duplo-cego e de dois braços.
Em um braço (intervenção), os pacientes que iniciam a terapia de anticoagulação com varfarina, acenocumarol ou femprocumona serão administrados de acordo com um algoritmo de dosagem guiado por genótipo específico do medicamento, baseado em informações genéticas, dados clínicos e (na fase de monitoramento) INR anterior .
Para o outro braço (controle), os pacientes serão administrados de acordo com um regime de dosagem não guiado pelo genótipo que não inclui informações genéticas.
O período de acompanhamento por paciente é de 3 meses.
População do estudo: Pacientes recém-diagnosticados de ambos os sexos e com pelo menos 18 anos de idade que necessitam de tratamento anticoagulante com acenocumarol, fenprocumon ou varfarina dentro da faixa de INR de baixa intensidade serão incluídos no estudo.
Principais parâmetros/pontos finais do estudo: A % de tempo dentro da faixa terapêutica de INR nos primeiros 3 meses de terapia anticoagulante.
Natureza e extensão da carga e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo: Seis amostras extras de sangue são coletadas de cada participante no início do estudo.
Os pacientes também têm que comparecer a 8 consultas agendadas dentro do período de estudo de 3 meses e são solicitados a preencher questionários.
Prevê-se que o algoritmo de dosagem guiado pelo genótipo melhore a precisão da dosagem de cumarina e, assim, melhore a segurança e a eficácia da terapia anticoagulante.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
455
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Liverpool, Reino Unido
- University of Liverpool
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Newcastle, Reino Unido
- University of Newcastle
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Uppsala, Suécia
- Uppsala University
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com tromboembolismo venoso (TEV) ou fibrilação atrial (FA) que requerem terapia com cumarina por pelo menos 12 semanas e um INR alvo na faixa de baixa intensidade (Intervalo INR 2-3 no Reino Unido, Suécia, Alemanha, Áustria e Grécia e INR 2,5-3,5 na Holanda)
- Idade ≥ 18 anos
- Disponibilidade para comparecer às visitas agendadas
- Consentimento informado assinado
Critério de exclusão:
- Presença de uma válvula cardíaca mecânica
- Comprometimento cognitivo grave
- Genótipo conhecido CYP2C9 ou VKORC1 no início do estudo
- Tratamento anterior ou atual com qualquer cumarina
- Gravidez ou lactação
- Sujeito não qualificado
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Cuidado padrão
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Cuidado padrão
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Experimental: Algoritmo de dosagem guiada por genótipo
A genotipagem para CYP2C9*2, CYP2C9*3 e VKORC1 (-1639G→A) foi realizada com o uso de um teste no local de atendimento.
Para os pacientes designados para o grupo guiado pelo genótipo, as doses de varfarina foram prescritas de acordo com algoritmos baseados em farmacogenética nos primeiros 5 dias.
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Carregando e monitorando a dose de acordo com o algoritmo de dosagem guiada pelo genótipo
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Porcentagem de tempo dentro da faixa terapêutica de INR 2-3 durante 12 semanas após o início da terapia com cumarina
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Número de pacientes com INR > ou = 4,0, o que indica superanticoagulação
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Tempo INR > ou = 4,0, o que indica superanticoagulação
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Porcentagem de tempo gasto > ou = INR 4,0
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Porcentagem de tempo gasto < ou = INR 2, o que indica sub-anticoagulação
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Tempo para atingir o INR terapêutico definido como o tempo para o primeiro INR dentro do intervalo alvo, desde que um INR subsequente > ou = 1 semana depois também esteja dentro do intervalo alvo
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Tempo para atingir a dose estável definida como INR dentro da faixa-alvo por um período de pelo menos 3 semanas com alteração <10% na dose
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Tempo e número de eventos hemorrágicos menores e maiores
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Tempo e número de eventos tromboembólicos (falha terapêutica)
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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A incidência de sensibilidade à cumarina
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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A incidência de resistência à cumarina
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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Número de ajustes de dose de cumarina
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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A utilidade clínica do teste rápido de genotipagem desenvolvido pela LGC
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Qualidade de vida relatada pelo paciente testado pelo questionário EuroQol (EQ)-5D
Prazo: 12 semanas
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12 semanas
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A relação custo-eficácia da dosagem guiada pelo genótipo para cada cumarina em comparação com a dosagem não guiada pelo genótipo
Prazo: serão avaliados após a inclusão de todos os pacientes
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serão avaliados após a inclusão de todos os pacientes
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Munir Pirmohamed, MD PhD, University of Liverpool
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlstrom B, Stafberg C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F, Wadelius M; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2294-303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386. Epub 2013 Nov 19.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
1 de janeiro de 2011
Conclusão Primária (Real)
1 de outubro de 2013
Conclusão do estudo (Real)
1 de outubro de 2013
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
4 de maio de 2010
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
6 de maio de 2010
Primeira postagem (Estimativa)
7 de maio de 2010
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
3 de dezembro de 2014
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
2 de dezembro de 2014
Última verificação
1 de dezembro de 2014
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- COU-001W
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