Antikoagulanttihoidon eurooppalainen farmakogenetiikka - varfariini (EU-PACT)
tiistai 2. joulukuuta 2014 päivittänyt: Anke-Hilse Maitland-van der Zee, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences
Perustelut:
Kapea terapeuttinen vaihteluväli ja laaja annostarpeen vaihtelu potilaiden välillä tekevät kumariinijohdannaisten antikoagulaatiovasteesta arvaamattoman. Tämän seurauksena potilaat tarvitsevat säännöllistä seurantaa haittavaikutusten välttämiseksi ja terapeuttisen tehon säilyttämiseksi. Sytokromi P450 2C9:n (CYP2C9) ja K-vitamiinin epoksidireduktaasikompleksi 1:n (VKORC1) polymorfismit vastaavat yhdessä noin 40 % yksilöiden välisestä annostarpeiden vaihtelusta. Tähän mennessä on kehitetty useita farmakogeneettisesti ohjattuja annostusalgoritmeja kumariinijohdannaisille, pääasiassa varfariinille. Näiden annostusalgoritmien mahdollista hyötyä niiden turvallisuuden ja kliinisen hyödyn kannalta ei ole kuitenkaan tutkittu riittävästi satunnaistetuissa olosuhteissa. Tavoite:
Sen määrittämiseksi, pidentääkö geneettistä tietoa sisältävä annostelualgoritmi aikaa terapeuttisella INR-alueella antikoagulaatiohoidon aikana varfariinilla, asenokumarolilla ja fenprokumonilla verrattuna annostusohjelmaan, joka ei sisällä näitä tietoja. Tutkimuksen toissijaisia tuloksia ovat kustannustehokkuus, tromboembolisten ja verenvuototapahtumien lukumäärä, aika vakaan annoksen saavuttamiseen ja supraterapeuttisten INR-huippujen lukumäärä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Valmis
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimussuunnitelma: Tämä on kaksikätinen, yksisokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.
Toisessa käsissä (interventio) potilaat, jotka aloittavat antikoagulanttihoidon joko varfariinilla, asenokumarolilla tai fenprokumonilla, annostellaan lääkespesifisen genotyyppiohjatun annostusalgoritmin mukaan, joka perustuu geneettiseen tietoon, kliinisiin tietoihin ja (seurantavaiheessa) aikaisempaan INR-arvoon. .
Toisen haaran (verrokki) potilaat annostellaan ei-genotyyppiohjatun annostusohjelman mukaisesti, joka ei sisällä geneettistä tietoa.
Seurantajakso potilasta kohti on 3 kuukautta.
Tutkimuspopulaatio: Tutkimukseen otetaan mukaan äskettäin diagnosoidut molempien sukupuolten ja vähintään 18-vuotiaat potilaat, jotka tarvitsevat antikoagulanttihoitoa joko asenokumarolilla, fenprokumonilla tai varfariinilla matalan intensiteetin INR-alueella.
Tärkeimmät tutkimusparametrit/päätepisteet: % aika terapeuttisen INR-alueen sisällä antikoagulaatiohoidon kolmen ensimmäisen kuukauden aikana.
Osallistumiseen liittyvien rasitteiden ja riskien luonne ja laajuus, hyöty ja ryhmäsuhde: Jokaiselta osallistujalta otetaan kuusi ylimääräistä verinäytettä tutkimuksen alussa.
Potilaiden tulee myös osallistua 8 määräaikaiskäynnille 3 kuukauden tutkimusjakson aikana ja heitä pyydetään täyttämään kyselylomakkeet.
Genotyyppiohjatun annostusalgoritmin odotetaan parantavan kumariinin annostelun tarkkuutta ja siten parantavan antikoagulaatiohoidon turvallisuutta ja tehokkuutta.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Todellinen)
455
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskelupaikat
-
-
-
Uppsala, Ruotsi
- Uppsala University
-
-
-
-
-
Liverpool, Yhdistynyt kuningaskunta
- University of Liverpool
-
Newcastle, Yhdistynyt kuningaskunta
- University of Newcastle
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
18 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on joko laskimotromboembolia (VTE) tai eteisvärinä (AF), jotka vaativat kumariinihoitoa vähintään 12 viikon ajan ja INR-tavoite on matalan intensiteetin alueella (INR-alue 2–3 Yhdistyneessä kuningaskunnassa, Ruotsissa, Saksassa, Itävallassa ja Kreikassa ja 2,5–3,5 INR Alankomaissa)
- Ikä ≥ 18 vuotta
- Mahdollisuus osallistua suunniteltuihin vierailuihin
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Mekaanisen sydänläpän läsnäolo
- Vaikea kognitiivinen häiriö
- Tunnettu genotyyppi CYP2C9 tai VKORC1 tutkimuksen alussa
- Aiempi tai nykyinen hoito millä tahansa kumariinilla
- Raskaus tai imetys
- Ei kelvollinen aihe
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Yksittäinen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Normaali hoito
|
Normaali hoito
|
|
Kokeellinen: Genotyyppiohjattu annostelualgoritmi
Genotyypitys CYP2C9*2:lle, CYP2C9*3:lle ja VKORC1:lle (-1639G→A) suoritettiin käyttämällä hoitopistetestiä.
Genotyyppiohjatun ryhmän potilaille varfariiniannokset määrättiin farmakogeneettisten algoritmien mukaisesti ensimmäisten 5 päivän ajan.
|
Lataus- ja seurantaannos genotyyppiohjatun annostusalgoritmin mukaan
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Prosenttiosuus terapeuttisen INR-alueen 2-3 sisällä olevasta ajasta 12 viikon aikana kumariinihoidon aloittamisen jälkeen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Potilaiden lukumäärä, joiden INR > tai = 4,0, mikä viittaa liialliseen antikoagulaatioon
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Aika INR > tai = 4,0, mikä osoittaa liiallista antikoagulaatiota
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Käytetyn ajan prosenttiosuus > tai = INR 4,0
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Prosenttiosuus käytetystä ajasta < tai = INR 2, mikä osoittaa alikoagulaatiota
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Aika terapeuttisen INR:n saavuttamiseen määritellään ajaksi ensimmäiseen INR:iin tavoitealueella edellyttäen, että seuraava INR > tai = 1 viikkoa myöhemmin on myös tavoitealueella.
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Aika vakaan annoksen saavuttamiseen, joka määritellään INR-arvolla tavoitealueella vähintään 3 viikon ajan <10 % annoksen muutoksella
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Pienten ja suurten verenvuototapahtumien aika ja lukumäärä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Tromboembolisten tapahtumien aika ja lukumäärä (hoidon epäonnistuminen)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Kumariiniherkkyyden esiintyvyys
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Kumariiniresistenssin esiintyvyys
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Kumariiniannoksen muutosten määrä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
LGC:n kehittämän nopean genotyyppitestin kliininen hyöty
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
2 vuotta
|
|
EuroQol (EQ)-5D -kyselyllä testatun potilaan raportoiman elämänlaadun
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
12 viikkoa
|
|
Genotyyppiohjatun annostuksen kustannustehokkuus kullekin kumariinille verrattuna ei-genotyyppiohjaamaan annostukseen
Aikaikkuna: arvioidaan sen jälkeen, kun kaikki potilaat on otettu mukaan
|
arvioidaan sen jälkeen, kun kaikki potilaat on otettu mukaan
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Munir Pirmohamed, MD PhD, University of Liverpool
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- van Schie RM, Wadelius MI, Kamali F, Daly AK, Manolopoulos VG, de Boer A, Barallon R, Verhoef TI, Kirchheiner J, Haschke-Becher E, Briz M, Rosendaal FR, Redekop WK, Pirmohamed M, Maitland van der Zee AH. Genotype-guided dosing of coumarin derivatives: the European pharmacogenetics of anticoagulant therapy (EU-PACT) trial design. Pharmacogenomics. 2009 Oct;10(10):1687-95. doi: 10.2217/pgs.09.125.
- Verhoef TI, Redekop WK, Darba J, Geitona M, Hughes DA, Siebert U, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Barallon R, Briz M, Daly A, Haschke-Becher E, Kamali F, Kirchheiner J, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Rosendaal FR, van Schie RM, Wadelius M; EU-PACT Group. A systematic review of cost-effectiveness analyses of pharmacogenetic-guided dosing in treatment with coumarin derivatives. Pharmacogenomics. 2010 Jul;11(7):989-1002. doi: 10.2217/pgs.10.74.
- van Schie RM, Jorgensen AL, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. Systematic review of pharmacogenetic warfarin dosing. J Gen Intern Med. 2009 Oct;24(10):1171. doi: 10.1007/s11606-009-1083-9. No abstract available.
- van Schie RM, Verhoef TI, Boejharat SB, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, Rosendaal FR, van der Meer FJ, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of statin use on the acenocoumarol and phenprocoumon maintenance dose. Drug Metabol Drug Interact. 2012;27(4):229-34. doi: 10.1515/dmdi-2012-0024.
- Verhoef TI, Redekop WK, Hegazy H, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Long-term anticoagulant effects of CYP2C9 and VKORC1 genotypes in phenprocoumon users. J Thromb Haemost. 2012 Dec;10(12):2610-2. doi: 10.1111/jth.12007. No abstract available.
- Verhoef TI, Redekop WK, van Schie RM, Bayat S, Daly AK, Geitona M, Haschke-Becher E, Hughes DA, Kamali F, Levin LA, Manolopoulos VG, Pirmohamed M, Siebert U, Stingl JC, Wadelius M, de Boer A, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT group. Cost-effectiveness of pharmacogenetics in anticoagulation: international differences in healthcare systems and costs. Pharmacogenomics. 2012 Sep;13(12):1405-17. doi: 10.2217/pgs.12.124.
- van Schie RM, el Khedr N, Verhoef TI, Teichert M, Stricker BH, Hofman A, Buhre PN, Wessels JA, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, de Boer A, Maitland-van der Zee AH, Visser LE. Validation of the acenocoumarol EU-PACT algorithms: similar performance in the Rotterdam Study cohort as in the original study. Pharmacogenomics. 2012 Aug;13(11):1239-45. doi: 10.2217/pgs.12.101.
- van Schie RM, Babajeff AM, Schalekamp T, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, van der Meer FJ, van Meegen E, Verhoef TI, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT study group. An evaluation of gene-gene interaction between the CYP2C9 and VKORC1 genotypes affecting the anticoagulant effect of phenprocoumon and acenocoumarol. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):767-72. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04694.x.
- Verhoef TI, Redekop WK, Buikema MM, Schalekamp T, Van Der Meer FJ, Le Cessie S, Wessels JA, Van Schie RM, De Boer A, Teichert M, Visser LE, Maitland-Van Der Zee AH; EU-PACT Group. Long-term anticoagulant effects of the CYP2C9 and VKORC1 genotypes in acenocoumarol users. J Thromb Haemost. 2012 Apr;10(4):606-14. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04633.x.
- Avery PJ, Jorgensen A, Hamberg AK, Wadelius M, Pirmohamed M, Kamali F; EU-PACT Study Group. A proposal for an individualized pharmacogenetics-based warfarin initiation dose regimen for patients commencing anticoagulation therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011 Nov;90(5):701-6. doi: 10.1038/clpt.2011.186. Epub 2011 Sep 28.
- van Schie RM, Wessels JA, le Cessie S, de Boer A, Schalekamp T, van der Meer FJ, Verhoef TI, van Meegen E, Rosendaal FR, Maitland-van der Zee AH; EU-PACT Study Group. Loading and maintenance dose algorithms for phenprocoumon and acenocoumarol using patient characteristics and pharmacogenetic data. Eur Heart J. 2011 Aug;32(15):1909-17. doi: 10.1093/eurheartj/ehr116. Epub 2011 Jun 2. Erratum In: Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1854.
- van Schie RM, Wessels JA, Verhoef TI, Schalekamp T, le Cessie S, van der Meer FJ, Rosendaal FR, Visser LE, Teichert M, Hofman A, Buhre PN, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Evaluation of the effect of genetic variations in GATA-4 on the phenprocoumon and acenocoumarol maintenance dose. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1917-23. doi: 10.2217/pgs.12.174.
- Verhoef TI, Zuurhout MJ, van Schie RM, Redekop WK, van der Meer FJ, le Cessie S, Schalekamp T, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. The effect of omeprazole and esomeprazole on the maintenance dose of phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol. 2012 Dec;74(6):1068-9. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04295.x. No abstract available.
- van Schie RM, de Boer A, Maitland-van der Zee AH. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging. Pharmacogenomics. 2011 Sep;12(9):1231-3. doi: 10.2217/pgs.11.81. No abstract available.
- van Schie RM, Cascorbi I, Maitland-van der Zee AH. Conference Scene: Pharmacogenomics at the second PharmSciFair 2009: adverse drug reactions and clinical implementation. Pharmacogenomics. 2009 Sep;10(9):1389-91. doi: 10.2217/pgs.09.95.
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T, Kesteven P, Christersson C, Wahlstrom B, Stafberg C, Zhang JE, Leathart JB, Kohnke H, Maitland-van der Zee AH, Williamson PR, Daly AK, Avery P, Kamali F, Wadelius M; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013 Dec 12;369(24):2294-303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386. Epub 2013 Nov 19.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Lauantai 1. tammikuuta 2011
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 1. lokakuuta 2013
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Tiistai 1. lokakuuta 2013
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 4. toukokuuta 2010
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Torstai 6. toukokuuta 2010
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Perjantai 7. toukokuuta 2010
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Keskiviikko 3. joulukuuta 2014
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 2. joulukuuta 2014
Viimeksi vahvistettu
Maanantai 1. joulukuuta 2014
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- COU-001W
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .