Kombinované používání pneumokokových vakcín pro maximální ochranu před ušními a plicními infekcemi v prvních 3 letech života (PREV-IX_B)

POZADÍ:

PCV13 je nyní doporučeným PCV v Austrálii, jako 3+0 pro nepůvodní děti a jako 3+1 pro domorodé děti v Západní Austrálii, Queenslandu a Severním teritoriu. Rozhodnutí doporučit PCV13 před PHiD-CV10 bylo primárně motivováno nárůstem případů invazivního pneumokokového onemocnění způsobeného sérotypem 19A(1). U NT se však v posledních 3 letech vyskytl jeden případ invazivního pneumokokového onemocnění (IPD) sérotypu 3, 6A nebo 19A za rok u domorodých dětí mladších 2 let. Naproti tomu téměř 20 % mladých domorodých dětí má perforované bubínkové membrány, z nichž 60 % je spojeno s NTHi, ve srovnání se 3 % se sérotypy 3, 6A nebo 19A.

Studie PREV-IX_COMBO je randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) těchto dvou pneumokokových konjugovaných vakcín, které jsou v současnosti licencovány v Austrálii. Zúčastněné domorodé děti žijící v odlehlých komunitách ve 4 oblastech NT jsou randomizovány ve věku 28 až 38 dnů a rozděleny do jedné ze tří skupin: PHiD-CV10 ve 2, 4, 6 měsících nebo PCV13 ve 2, 4, 6 měsících, nebo zkoumaná skupina 4dávkového kombinovaného schématu PHiD-CV10 v 1., 2. a 4. měsíci plus PCV13 v 6. měsíci.

PREV-IX_BOOST staví na PREV-IX_COMBO a řeší otázky, které nejsou zodpovězeny v posilovací studii u běžné populace:

7měsíční návštěva je konečným hodnocením zahrnutým do studie PREV-IX_COMBO. V říjnu 2011 se standardní plán PCV pro všechny domorodé děti v NT změnil z PHiD-CV10 na PCV13 ve věku 2, 4, 6 a 18 měsíců. Všechny děti v PREV-IX_COMBO tedy budou dostávat PCV13 ve věku 18 měsíců jako součást standardní péče. Alternativní a inovativní možností je využít této příležitosti a odpovědět na tyto otázky: měla by být vakcína PCV13 nebo PHiD-CV10 posilovací vakcínou pro kojence ve třech skupinách PREV-IX_COMBO a v jakém věku by měla být podána booster? Sekundární otázky: Randomizací tří různých skupin primárního cyklu na posilovací dávku buď PHiD-CV10 nebo PCV13 lze navrhnout řadu sekundárních otázek. Výstupy zahrnují komparativní přínos (imunitní a přepravní koreláty) schémat, jako je 3+1 PCV13, 3+1 PHiD-CV10, a smíšených schémat vakcín, jako je jedna dávka PCV13 nebo jednodávkové posilovací dávky PHiD-CV10 po alternativních vakcínách v primárním cyklu a možnosti přeočkování po časné a smíšené 4dávkové základní kúře. Kromě toho návrh umožní ve věku 18 měsíců vyhodnotit 12měsíční posilovací dávku oproti žádné posilovací dávce specifických složek vakcíny jedinečných pro každou z těchto vakcín. Například srovnání účinku boosteru HiD (u PHiD-CV10) bez HiD boost (PCV13) na koncentraci protilátek a nosohltanové nosičství po 18 měsících. Kombinací některých z těchto skupin bude možné porovnat jemnější rozdíly, jako jsou rozdíly v imunogenicitě sérotypů sdílených oběma vakcínami (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), ale s různé nosné proteiny a tedy předpokládané rozdíly v imunogenicitě.

PCV v NT: PCV7, PHiD-CV10 (Synflorix) a PCV13 (Prevenar13):

Prevence invazivního pneumokokového onemocnění (IPD) je primárním cílem pneumokokové konjugované vakcinace u kojenců. Účinnost proti celkové IPD obecně zůstala vysoká, i když IPD způsobená non-PCV7 typy vzrostla v některých vysoce rizikových skupinách a oblastech, zejména spojených se sérotypy 19A, 6A a 33F. Tento nárůst byl popsán jako „fenomén nahrazení“. Kromě toho stále dochází k propuknutí IPD kvůli jiným typům než PCV7; u NT a WA sérotypy 1 a 12F odpovídají za znovuoživení případů IPD v jinak nízkorizikových skupinách. Účinnost PCV u pneumonie ze všech příčin a zánětu středního ucha byla značně ohrožena náhradními sérotypy a širokou diverzitou nepneumokokových respiračních bakteriálních patogenů, které nadále způsobují vysokou míru onemocnění, jako je netypovatelný H. influenzae (NTHi). Substituční sérotypy, zejména 19A(2,3) a NTHi, jsou cílem vakcín nové generace. V Austrálii jsou licencovány dva nové PCV: 10valentní konjugovaná vakcína proti pneumokokům a Haemophilus influenzae protein-D, PHiD-CV10 (Synflorix, GSK) a 13valentní PCV, PCV13 (Prevenar13, Pfizer). Tyto dvě vakcíny mají společných 10 pneumokokových sérotypů (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), nicméně tyto jsou konjugovány s různými nosnými proteiny a imunitní koreláty naznačují potenciální rozdíly v účinnosti vakcíny pro jednotlivce. sérotypy. PHiD-CV10 má protein D NTHi jako nosič pro některé sérotypy a PCV13 je konjugovaný s netoxickým difterickým proteinem (CRM197), stejně jako jeho prekurzor PCV7, a má tři další sérotypy (3, 6A a 19A), ale ne HiD. Nebyly provedeny žádné studie účinnosti, které by tyto vakcíny přímo porovnávaly; licence byla založena na imunitních korelátech ochrany ve srovnání s PCV7. Důkaz o účinnosti HiD pochází z jedné RCT, ve které byl primárním výsledkem zánět středního ucha. V této studii původní formulace (PHiD-CV11) byla ~55% účinnost pro vakcínu typu AOM a 35% účinnost pro NTHi AOM podle schématu 3+1.(3) Tato studie také prokázala 43% (95% interval spolehlivosti (CI): -17 až 72, ns) snížení přenosu sérotypů vakcíny a 43% (95% CI: 1-67) snížení přenosu H. chřipky. Toto zjištění nebylo v pozdějších studiích zopakováno, částečně kvůli velmi nízkým výchozím hodnotám nosičství NTHi (<10 %), a tedy nízké síle pro dosažení statistické významnosti. Studie PREV-IX_COMBO bude proto velmi důležitá při poskytování údajů o imunologických korelátech a nosičství pro různá schémata PHiD-CV10. Rozšířené sledování a srovnání posilovací dávky (tento návrh PREV-IX_BOOST) však poskytne další důkazy pro nebo proti zařazení PHiD-CV10 jako posilovací dávky (ve srovnání s NT standardem PCV13 po 18 měsících).

V NT se doporučují booster pneumokokové vakcíny ve věku 18 měsíců. To je z velké části způsobeno předchozím schématem, které zahrnovalo 23valentní pneumokokovou polysacharidovou vakcínu (23PPV) jako posilovací dávku po 18 měsících. Schéma 3+1 PHiD-CV10 nahradilo 3+1 PCV7-23PPV v roce 2009 a věk přeočkování zůstal na 18 měsících. V Queenslandu (QLD) a v Západní Austrálii (WA) umožňují očkovací schémata posílení PCV13 ve věku 12 měsíců pro vysoce rizikové a domorodé děti.

V současné době existují 4 intramuskulární imunizace (IMI) ve věku 12 měsíců pro domorodé kojence v očkovacím schématu pro děti v Severním teritoriu. Kombinovaná posilovací dávka vakcíny (např. Menitorix) se stal dostupným v Austrálii před zahájením prvního zápisu do studie BOOST. To snižuje počet IMI ve věku 12 měsíců a poskytuje „prostor“ pro PCV ve 12. měsíci. Podávání PCV booster, původně plánované na 13 měsíců věku, bude ve 12 měsících věku pro zkoušku.

Sledování zánětu středního ucha v odlehlých komunitách ukazuje vysokou míru onemocnění od týdnů po narození po celé rané dětství, zejména perforaci bubínku ve druhém roce života, a podporuje tak potřebu posilovací dávky. Mezi lety 2008 a 2010 byl u dětí očkovaných PCV7 průměrný věk perforace bubínku 18 měsíců; pro děti s AOM s perforací (AOMwiP) byl průměrný věk 13 měsíců a pro chronickou hnisavou OM (CSOM) 21 měsíců. případy IPD vyskytující se u domorodých a nepůvodních dětí mladších 2 let pro všechny sérotypy; v roce 2009 to bylo 7 případů; v roce 2011 8 případů. Většina případů IPD u dětí do 2 let se vyskytla mezi 12. a 18. měsícem.

Souhrnně lze říci, že precedens 12měsíčního přeočkování PCV u domorodých dětí ve WA a QLD a vysoký výskyt IPD a OM v první polovině druhého roku života podporují rozhodnutí zvolit pro tuto studii 12měsíční přeočkování. Smíšené plány nám stále umožňují porovnat zesílení versus žádné zesílení pro HiD, 3,6A a 19A.

Rozpad protilátky po primárním PCV7 až po přeočkování:

Navíc publikovaná data(4) z éry PCV7, která ukazují postprimární hladiny protilátek v průměrném věku 15 měsíců (rozmezí 0,32 až 0,83 mikrog/ml pro všechny kromě sérotypu 14), klesly téměř na hodnoty detekované v pupečníkové krvi (rozmezí 0,3647 až 1,1797 mikrog/ml). Klinické důsledky tohoto rozpadu, pokud jde o paměťovou odpověď a trvání ochrany před slizničními infekcemi, zápalem plic a zánětem středního ucha, nejsou známy, nicméně účinnost vakcíny je pro slizniční ve srovnání s invazivní infekcí nižší(5). Jaká vakcína pro posilovací dávku?

Onemocnění sliznic (OM a respirační onemocnění):

Kultivace výtoku z ucha z těchto perforací vykazuje 60 % vzorků z AOMwiP kultivovaného NTHi a 26 % kultivovaného pneumokoka. U CSOM byla tato čísla 47 % a 23 %. Sérotypizace identifikovala 19A nebo 6A u 20 % izolátů pneumokoků, což znamená 5 % AOMwip a 4 % CSOM vzorků. NTHi je také spojován s exacerbacemi chronického hnisavého onemocnění plic (CSLD), neboli bronchiektázie, u malých domorodých dětí.(6) Procento vzorků ušního výtoku s OM patogeny pneumococcus (Spn), 19A, NTHi, M. catarrhalis nebo ani Spn ani NTHi.

Důkaz o účinnosti jednodávkového boosteru PHiD-CV10 a zařazení do australského schématu PCV13 3+0:

Jedna dávka PHiD-CV10 může být cenná pro mnoho australských dětí, které nyní dostávají schéma 3+0 PCV13, aby poskytla určitou imunitní ochranu před NTHi. Skupina 2 studie PREV-IX_COMBO dostávala buď PCV13 ve 2, 4, 6 měsících a bude v této studii randomizována do skupiny PCV13 (4. dávka) nebo PHiD-CV10 (1. dávka) ve věku 12 měsíců. Vesikari et al.(7) hodnotili jednorázovou dávku PHiD-CV jako catch-up (ne booster) u 2 až 5letých dětí. Po 1 dávce ve skupině ELISA ve věku 2 až 5 let byly pneumokokové odpovědi nižší než u referenční skupiny (referenční skupina: 3 primární dávky s posilovací dávkou ve 12 až 15 měsících) pro několik sérotypů. Odpovědi po 1 dávce u dětí ve věku 2 až 5 let naznačovaly, že mohou být vhodnější 2 dávky. Bohužel, HiD Geometric Mean Concentrations (GMC) nebyly hlášeny. Studie probíhající v Queenslandu bude hodnotit dvojitou dávku PHiD-CV10 v prevenci exacerbací CSLD u starších dětí. Tyto údaje doplní studie BOOST u dětí bez CSLD.

Invazivní onemocnění způsobené PCV13 sérotypy 3, 6A a 19A:

V roce 2009 bylo v populaci NT 89 případů IPD, 59 v roce 2010 a 114 v roce 2011; 25 (10 %) z těchto 262 případů byly jedinečné sérotypy PCV13 (3, 6A a 19A) a 17 (7 %) z nich bylo domorodých, čtyři (1,5 %) byly domorodé děti ve věku < 2 roky – asi jedno ročně (nepublikováno, Center for Disease Control, NT Health).

Epizody AOM a respiračních onemocnění do 3 let věku:

Velmi vysoká míra klinických prezentací se vyskytuje u kojenců a malých dětí ve vzdálených komunitách. Naše antibiotická studie pro prevenci OM randomizovaných kojenců v průměrném věku 5 měsíců (9,10) a zaznamenala epizody onemocnění u placeba a aktivních skupin během přibližně 6 měsíců (nepublikováno). Přibližně 9 epizod primárního respiračního onemocnění neboli AOM (8,2 + 0,8) bylo zaznamenáno v poznámkách na jeden dětský rok ve druhém 6. měsíci života. Pro tuto populaci nejsou publikovány žádné údaje o onemocnění ve druhém a třetím roce života. I když je nepravděpodobné, že by studie BOOST byla dostatečně silná na to, aby odhalila skupinové rozdíly v četnosti onemocnění, budou měřeny a hlášeny.