Uso de vacunas neumocócicas combinadas para una máxima protección contra infecciones de oídos y pulmones en los primeros 3 años de vida (PREV-IX_B)

FONDO:

PCV13 es ahora la PCV recomendada en Australia, como 3+0 para niños no indígenas y como 3+1 para niños indígenas en Australia Occidental, Queensland y el Territorio del Norte. La decisión de recomendar PCV13 sobre PHiD-CV10 se debió principalmente al aumento de casos de enfermedad neumocócica invasiva debido al serotipo 19A(1). Sin embargo para la NT, en los últimos 3 años se ha presentado un caso de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) serotipo 3, 6A o 19A por año en niños indígenas menores de 2 años. Por el contrario, casi el 20 % de los niños indígenas pequeños tienen membranas timpánicas perforadas, de las cuales el 60 % están asociadas con NTHi, en comparación con el 3 % que tienen los serotipos 3, 6A o 19A.

El ensayo PREV-IX_COMBO es un ensayo controlado aleatorizado (ECA) de estas dos vacunas antineumocócicas conjugadas actualmente autorizadas en Australia. Los bebés indígenas participantes que viven en comunidades remotas en 4 regiones del NT se aleatorizan entre los 28 y 38 días de edad y se asignan a uno de tres grupos: PHiD-CV10 a los 2, 4, 6 meses o PCV13 a los 2, 4, 6 meses. o un grupo de investigación de un programa de combinación de 4 dosis de PHiD-CV10 a los 1, 2 y 4 meses más PCV13 a los 6 meses.

PREV-IX_BOOST se basa en PREV-IX_COMBO para abordar preguntas que no se pueden responder con una prueba de refuerzo en la población general:

La visita de los 7 meses es la evaluación final incluida en el ensayo PREV-IX_COMBO. En octubre de 2011, el programa estándar de PCV para todos los bebés indígenas en el NT cambió de PHiD-CV10 a PCV13 a los 2, 4, 6 y 18 meses de edad. Por lo tanto, todos los bebés en PREV-IX_COMBO recibirán PCV13 a los 18 meses de edad como parte de la atención estándar. Una opción alternativa e innovadora es aprovechar esta oportunidad para responder a estas preguntas: ¿debe ser la vacuna PCV13 o PHiD-CV10 la vacuna de refuerzo para los lactantes en los tres grupos PREV-IX_COMBO y a qué edad se debe dar el refuerzo? Preguntas secundarias: al aleatorizar los tres grupos de cursos primarios diferentes a dosis de refuerzo de PHiD-CV10 o PCV13, se pueden proponer varias preguntas secundarias. Los resultados incluyen el beneficio comparativo (correlaciones inmunitarias y de transporte) de calendarios como 3+1 PCV13, 3+1 PHiD-CV10 y calendarios de vacunas mixtas como refuerzos de dosis única de PCV13 o PHiD-CV10 después de vacunas alternativas en el ciclo primario , y opciones de refuerzo después del curso primario temprano y mixto de 4 dosis. Además, el diseño permitirá una evaluación a los 18 meses de edad, de un refuerzo de 12 meses frente a ningún refuerzo de componentes específicos de la vacuna exclusivos de cada una de estas vacunas. Por ejemplo, una comparación del efecto de refuerzo de HiD (en PHiD-CV10) con ningún refuerzo de HiD (PCV13) sobre la concentración de anticuerpos y el estado de portador nasofaríngeo a los 18 meses. Al combinar algunos de estos grupos, será posible comparar diferencias más sutiles, como diferencias en la inmunogenicidad de los serotipos compartidos por las dos vacunas (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F) pero con diferentes proteínas portadoras y, por lo tanto, anticipó diferencias en la inmunogenicidad.

PCV en el NT: PCV7, PHiD-CV10 (Synflorix) y PCV13 (Prevenar13):

La prevención de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI) es el objetivo principal de la vacunación antineumocócica conjugada en lactantes. En general, la eficacia contra la ENI general se ha mantenido alta, aunque la ENI causada por tipos distintos de PCV7 ha aumentado en algunos grupos y regiones de alto riesgo, particularmente en relación con los serotipos 19A, 6A y 33F. Estos aumentos han sido descritos como un 'fenómeno de reemplazo'. Además, hay brotes en curso de ENI debido a tipos que no son PCV7; en NT y WA, los serotipos 1 y 12F explican el resurgimiento de casos de ENI en grupos de bajo riesgo. La eficacia de las PCV para la neumonía por todas las causas y la otitis media se ha visto comprometida en gran medida por los serotipos de reemplazo y la amplia diversidad de patógenos bacterianos respiratorios no neumocócicos que continúan causando altas tasas de enfermedad, como H. influenzae no tipificable (NTHi). Los serotipos de reemplazo, particularmente 19A(2,3) y NTHi, son los objetivos de las vacunas de nueva generación. En Australia, se autorizan dos nuevas PCV: vacuna conjugada de proteína D neumocócica-Haemophilus influenzae de 10 valentes, PHiD-CV10 (Synflorix, GSK) y PCV de 13 valentes, PCV13 (Prevenar13, Pfizer). Las dos vacunas tienen 10 serotipos neumocócicos en común (1, 4, 5, 6 B, 7 F, 9 V, 14, 18 C, 19 F, 23 F); sin embargo, estos están conjugados con diferentes proteínas portadoras y los correlatos inmunitarios indican posibles diferencias en la eficacia de la vacuna para individuos. serotipos PHiD-CV10 tiene la proteína D de NTHi como portador de algunos serotipos y PCV13 está conjugado con proteína diftérica no tóxica (CRM197), al igual que su precursor PCV7, y tiene tres serotipos adicionales (3, 6A y 19A) pero no HiD. No ha habido ensayos de eficacia que comparen directamente estas vacunas; la autorización se ha basado en correlatos inmunitarios de protección en comparación con PCV7. La evidencia de la eficacia de HiD proviene de un solo ECA en el que la otitis media fue un resultado primario. En ese ensayo de la formulación original (PHiD-CV11) hubo una eficacia de ~55 % para la OMA tipo vacuna y un 35 % de eficacia para la OMA tipo NTHi siguiendo un programa 3+1.(3) Este ensayo también demostró una reducción del 43 % (intervalo de confianza (IC) del 95 %: -17 a 72, ns) en la portación de serotipos vacunales y una reducción del 43 % (IC del 95 %: 1-67) en la portación de H. influenzae. Este hallazgo no se repitió en ensayos posteriores, en parte debido a las tasas iniciales muy bajas de transporte de NTHi (<10 %) y, por lo tanto, al bajo poder estadístico para lograr la significación estadística. Por lo tanto, el ensayo PREV-IX_COMBO será muy importante para proporcionar datos sobre los correlatos inmunológicos y el transporte para diferentes esquemas de PHiD-CV10. Sin embargo, un seguimiento prolongado y una comparación de la dosis de refuerzo (esta propuesta de PREV-IX_BOOST) proporcionará más evidencia a favor o en contra de la inclusión de PHiD-CV10 como refuerzo (en comparación con el estándar NT PCV13 a los 18 meses).

En el NT, las vacunas neumocócicas de refuerzo se recomiendan a los 18 meses de edad. Esto se debe en gran parte al calendario anterior que incluía la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (23PPV) como dosis de refuerzo a los 18 meses. Un programa de 3+1 PHiD-CV10 reemplazó a 3+1 PCV7-23PPV en 2009 y la edad de refuerzo se mantuvo en 18 meses. En Queensland (QLD) y en Australia Occidental (WA), los programas de vacunación permiten el refuerzo de PCV13 a los 12 meses de edad para niños indígenas y de alto riesgo.

En la actualidad, existen 4 inmunizaciones intramusculares (IMI) a los 12 meses de edad para bebés indígenas en el calendario de vacunación infantil del Territorio del Norte. Una vacuna combinada de dosis de refuerzo (p. Menitorix) estuvo disponible en Australia antes del comienzo de la primera inscripción en el estudio BOOST. Esto reduce el número de IMI a los 12 meses de edad y proporciona un "espacio" para PCV a los 12 meses. La administración del refuerzo de PCV, originalmente programada para los 13 meses de edad, será a los 12 meses de edad para el ensayo.

La vigilancia de la otitis media en comunidades remotas muestra altas tasas de enfermedad desde semanas después del nacimiento hasta la primera infancia, en particular perforaciones de la membrana timpánica en el segundo año de vida, lo que respalda la necesidad de una dosis de refuerzo. Entre 2008 y 2010, en niños vacunados con PCV7, la edad media de perforación de la membrana timpánica fue de 18 meses; para los niños con OMA con perforación (OMAwiP), la edad media fue de 13 meses y para la OM supurativa crónica (OMSC) de 21 meses. Casos de ENI que ocurren en niños indígenas y no indígenas menores de 2 años para todos los serotipos; en 2009 hubo 7 casos; en 2011 8 casos. La mayoría de los casos de ENI en niños menores de 2 años ocurrieron entre los 12 y los 18 meses.

En resumen, el precedente de un refuerzo de PCV de 12 meses para niños indígenas en WA y QLD, y la alta incidencia de ENI y OM en la primera mitad del segundo año de vida respaldan la decisión de elegir un refuerzo de 12 meses para este estudio. Los programas combinados aún nos permitirán comparar impulso versus ningún impulso para HiD, 3,6A y 19A.

Desintegración de anticuerpos post-primary PCV7 a pre-refuerzo:

Además, los datos publicados(4) de la era PCV7 que muestran niveles de anticuerpos posprimarios a una edad media de 15 meses (rango de 0,32 a 0,83 microg/mL para todos excepto el serotipo 14) han disminuido casi a los detectados en la sangre del cordón umbilical (rango de 0,3647 a 1,1797 microgramos/ml). Se desconocen las implicaciones clínicas de este deterioro en términos de respuesta de la memoria y duración de la protección frente a infecciones de las mucosas, neumonía y otitis media; sin embargo, la eficacia de la vacuna es menor para las infecciones de las mucosas en comparación con las invasivas(5). ¿Qué vacuna para la dosis de refuerzo?

Enfermedad de las mucosas (OM y enfermedad respiratoria):

El cultivo de la secreción del oído de estas perforaciones muestra 60 % de muestras de AOMwiP cultivadas NTHi y 26 % de neumococo cultivado. Para CSOM, estas cifras fueron 47% y 23% respectivamente. La serotipificación identificó 19A o 6A en el 20 % de los aislamientos neumocócicos, lo que se traduce en un 5 % de AOMwip y un 4 % de muestras de CSOM. La NTHi también se asocia con exacerbaciones de la enfermedad pulmonar supurativa crónica (CSLD, por sus siglas en inglés), o bronquiectasias, en niños indígenas pequeños.(6) Porcentaje de muestras de secreción del oído con patógenos de OM neumococo (Spn), 19A, NTHi, M. catarrhalis o sin Spn ni NTHi.

Evidencia de la eficacia de la dosis única de refuerzo de PHiD-CV10 e inclusión en el programa australiano PCV13 3+0:

Una sola dosis de PHiD-CV10 podría ser valiosa para muchos niños australianos que ahora reciben el programa 3+0 PCV13, para brindar cierta protección inmunológica contra NTHi. El grupo 2 del ensayo PREV-IX_COMBO recibe PCV13 a los 2, 4 o 6 meses y se aleatorizará en este estudio a PCV13 (cuarta dosis) o PHiD-CV10 (primera dosis) a los 12 meses de edad. Vesikari et al.(7) evaluaron una dosis única de PHiD-CV como recuperación (no refuerzo) en niños de 2 a 5 años. Después de 1 dosis en el grupo de 2 a 5 años, las respuestas neumocócicas de ELISA fueron más bajas que en el grupo de referencia (grupo de referencia: 3 dosis primarias con refuerzo a los 12 a 15 meses) para varios serotipos. Las respuestas después de 1 dosis en niños de 2 a 5 años de edad sugirieron que pueden ser preferibles 2 dosis. Desafortunadamente, no se informaron las concentraciones medias geométricas (GMC) de HiD. Un ensayo en curso en Queensland evaluará una dosis doble de PHiD-CV10 para prevenir las exacerbaciones de CSLD en niños mayores. El ensayo BOOST en niños sin CSLD complementará esos datos.

Enfermedad invasiva por PCV13 serotipos 3, 6A y 19A:

En 2009 hubo 89 casos de ENI en población NT, 59 en 2010 y 114 en 2011; 25 (10 %) de estos 262 casos eran los serotipos únicos de PCV13 (3, 6A y 19A) y 17 (7 %) de estos eran indígenas, cuatro (1,5 %) eran niños aborígenes < 2 años de edad, aproximadamente uno por año (inédito, Centro para el Control de Enfermedades, NT Health).

Episodios de OMA y enfermedad respiratoria hasta los 3 años de edad:

Se presenta una tasa muy alta de presentaciones clínicas para bebés y niños pequeños en comunidades remotas. Nuestro ensayo de antibióticos para la prevención de la OM aleatorizó a los bebés a una edad media de 5 meses(9,10) y registró episodios de enfermedad en los grupos placebo y activo durante aproximadamente 6 meses (no publicado). Se registraron alrededor de 9 episodios de enfermedad respiratoria primaria o OMA (8,2 + 0,8) en notas por año de niño en los segundos 6 meses de vida. No hay datos publicados de enfermedad en el segundo y tercer año de vida para esta población. Si bien es poco probable que el estudio BOOST tenga el poder estadístico suficiente para detectar las diferencias entre los grupos en las tasas de enfermedad, estas se medirán e informarán.