Brug af pneumokokvacciner i kombination for maksimal beskyttelse mod øre- og lungeinfektioner i de første 3 leveår (PREV-IX_B)

BAGGRUND:

PCV13 er nu den anbefalede PCV i Australien, som 3+0 for ikke-oprindelige børn og som 3+1 for oprindelige børn i Western Australia, Queensland og Northern Territory. Beslutningen om at anbefale PCV13 frem for PHiD-CV10 er primært drevet af stigningen i tilfælde af invasiv pneumokoksygdom på grund af serotype 19A(1). Men for NT har der i de sidste 3 år været et tilfælde af serotype 3, 6A eller 19A invasiv pneumokoksygdom (IPD) om året hos indfødte børn under 2 år. Derimod har næsten 20% af unge indfødte børn perforerede trommehinder, hvoraf 60% er forbundet med NTHi, sammenlignet med 3% med serotype 3, 6A eller 19A.

PREV-IX_COMBO-studiet er et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) af disse to pneumokokkonjugatvacciner, der i øjeblikket er licenseret i Australien. Deltagende indfødte spædbørn, der bor i fjerntliggende samfund i 4 regioner i NT, randomiseres mellem 28 og 38 dage og tildeles en af ​​tre grupper: PHiD-CV10 ved 2, 4, 6 måneder eller PCV13 ved 2,4,6 måneder, eller en undersøgelsesgruppe med et 4-dosis kombinationsprogram af PHiD-CV10 ved 1,2 og 4 måneder plus PCV13 efter 6 måneder.

PREV-IX_BOOST bygger på PREV-IX_COMBO for at løse spørgsmål, der ikke kan besvares af et boosterforsøg i den almindelige befolkning:

Det 7 måneder lange besøg er den endelige vurdering inkluderet i PREV-IX_COMBO forsøget. I oktober 2011 skiftede standard PCV-skemaet for alle indfødte babyer i NT fra PHiD-CV10 til PCV13 ved 2, 4, 6 og 18 måneders alderen. Således vil alle babyer i PREV-IX_COMBO fortsætte med at modtage PCV13 i en alder af 18 måneder som en del af standardpleje. En alternativ og innovativ mulighed er at benytte lejligheden til at besvare disse spørgsmål: skal PCV13- eller PHiD-CV10-vaccine være boostervaccinen til spædbørn i de tre PREV-IX_COMBO-grupper, og i hvilken alder skal boosteren gives? Sekundære spørgsmål: Ved at randomisere de tre forskellige primære forløbsgrupper til boosterdosis af enten PHiD-CV10 eller PCV13, kan en række sekundære spørgsmål foreslås. Output inkluderer den komparative fordel (immun- og transportkorrelater) af skemaer såsom 3+1 PCV13, 3+1 PHiD-CV10 og blandede vaccineskemaer såsom enkeltdosis PCV13 eller enkeltdosis PHiD-CV10 boostere efter alternative vacciner i det primære kursus , og booster-muligheder efter det tidlige og blandede 4-dosis primære kursus. Derudover vil designet give mulighed for en evaluering ved 18 måneders alderen, af et 12 måneders boost versus ingen boost af specifikke vaccinekomponenter, der er unikke for hver af disse vacciner. For eksempel en sammenligning af boostereffekten af ​​HiD (i PHiD-CV10) uden HiD-boost (PCV13) på antistofkoncentration og nasopharyngeal transport efter 18 måneder. Ved at kombinere nogle af disse grupper vil det være muligt at sammenligne mere subtile forskelle, såsom forskelle i immunogenicitet af serotyper, der deles af de to vacciner (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), men med forskellige bærerproteiner og dermed forventede forskelle i immunogenicitet.

PCV'er i NT: PCV7, PHiD-CV10 (Synflorix) og PCV13 (Prevenar13):

Forebyggelse af invasiv pneumokoksygdom (IPD) er det primære mål for pneumokokkonjugatvaccination hos spædbørn. Effektiviteten mod generel IPD er generelt forblevet høj, selvom IPD forårsaget af ikke-PCV7-typer er steget i nogle højrisikogrupper og regioner, især forbundet med serotype 19A, 6A og 33F. Disse stigninger er blevet beskrevet som et 'erstatningsfænomen'. Derudover er der igangværende udbrud af IPD på grund af ikke-PCV7-typer; i NT og WA tegner serotype 1 og 12F for genopblussen i IPD-tilfælde i ellers lavrisikogrupper. Effektiviteten af ​​PCV'er til lungebetændelse og mellemørebetændelse af alle årsager er blevet stærkt kompromitteret af erstatningsserotyper og den brede mangfoldighed af ikke-pneumokok respiratoriske bakterielle patogener, som fortsætter med at forårsage høje sygdomsrater, såsom ikke-typebestemt H. influenzae (NTHi). Erstatningsserotyper, især 19A(2,3) og NTHi, er målene for ny generation af vacciner. I Australien er to nye PCV'er licenseret: 10-valent pneumokok-Haemophilus influenzae protein-D konjugatvaccine, PHiD-CV10 (Synflorix, GSK) og 13-valent PCV, PCV13 (Prevenar13, Pfizer). De to vacciner har 10 pneumokokserotyper til fælles (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), men disse er konjugeret til forskellige bærerproteiner, og immunkorrelater indikerer potentielle vaccineforskelle i effektivitet for individuelle serotyper. PHiD-CV10 har protein D af NTHi som bærer for nogle serotyper, og PCV13 er ikke-toksisk difteriprotein (CRM197)-konjugeret, ligesom dets precursor PCV7, og har tre yderligere serotyper (3, 6A og 19A), men ikke HiD. Der har ikke været nogen effektforsøg, der direkte sammenligner disse vacciner; licensudstedelsen er baseret på immunkorrelater af beskyttelse i sammenligning med PCV7. Beviser for HiD-effektivitet er kommet fra en enkelt RCT, hvor mellemørebetændelse var et primært resultat. I det forsøg med den originale formulering (PHiD-CV11) var der ~55 % effektivitet for vaccinetype AOM og 35 % effekt for NTHi AOM efter en 3+1-plan.(3) Dette forsøg viste også en 43 % (95 % konfidensinterval (CI): -17 til 72, ns) reduktion i transporten af ​​vaccineserotyper og en 43 % (95 % CI: 1-67) reduktion i transporten af ​​H. influenzae. Dette fund er ikke blevet replikeret i senere forsøg, delvist på grund af meget lave baseline-rater for NTHi-transport (<10%) og dermed lav effekt til at opnå statistisk signifikans. PREV-IX_COMBO-forsøget vil derfor være meget vigtigt med hensyn til at levere data om immunologiske korrelater og transport for forskellige PHiD-CV10-skemaer. En udvidet opfølgning og sammenligning af boosterdosis (dette PREV-IX_BOOST-forslag) vil dog give yderligere bevis for eller imod inklusion af PHiD-CV10 som booster (sammenlignet med NT-standarden PCV13 efter 18 måneder).

I NT anbefales booster pneumokokvacciner ved 18 måneders alderen. Dette skyldes i høj grad det tidligere skema, som inkluderede 23-valent pneumokok polysaccharidvaccine (23PPV) som boosterdosis efter 18 måneder. Et 3+1 PHiD-CV10-skema erstattede 3+1 PCV7-23PPV i 2009, og boosteralderen forblev på 18 måneder. I Queensland (QLD) og i Western Australia (WA) tillader vaccinationsplanerne PCV13-boost ved 12 måneders alderen for højrisiko- og indfødte børn.

På nuværende tidspunkt er der 4 intramuskulære immuniseringer (IMI'er) ved 12 måneders alderen for indfødte spædbørn i Northern Territory børnevaccinationsplan. En kombineret boosterdosis-vaccine (f.eks. Menitorix) blev tilgængelig i Australien før påbegyndelsen af ​​den første tilmelding til BOOST-undersøgelsen. Dette reducerer antallet af IMI'er ved 12 måneders alderen og giver et 'rum' til PCV ved 12 måneder. Administration af PCV-booster, oprindeligt planlagt til 13 måneders alderen, vil ske ved 12 måneders alderen for forsøget.

Overvågning af mellemørebetændelse i fjerntliggende samfund viser høje sygdomsrater fra uger efter fødslen gennem den tidlige barndom, især trommehindeperforationer i det andet leveår, og understøtter således behovet for en boosterdosis. Mellem 2008 og 2010 var gennemsnitsalderen for perforering af trommehinden 18 måneder hos PCV7-vaccinerede børn; for børn med AOM med perforation (AOMwiP) var gennemsnitsalderen 13 måneder og for kronisk suppurativ OM (CSOM) 21 måneder. IPD-tilfælde, der forekommer hos indfødte og ikke-indfødte børn under 2 år for alle serotyper; i 2009 var der 7 tilfælde; i 2011 8 sager. Størstedelen af ​​IPD-tilfælde hos børn under 2 år forekom mellem 12 og 18 måneder.

Sammenfattende understøtter præcedensen for en 12 måneders PCV-booster for indfødte børn i WA og QLD, og ​​den høje forekomst af IPD og OM i første halvdel af andet leveår beslutningen om at vælge en 12-måneders booster til denne undersøgelse. De blandede tidsplaner vil stadig give os mulighed for at sammenligne boost versus ingen boost for HiD, 3,6A og 19A.

Antistofnedbrydning post-primær PCV7 til præ-booster:

Desuden er offentliggjorte data(4) fra PCV7-æraen, som viser post-primære antistofniveauer i gennemsnitsalder 15 måneder (interval 0,32 til 0,83 mikrog/ml for alle undtagen serotype 14), faldet næsten til dem, der er påvist i navlestrengsblod (interval 0,3647 til 1,1797 mikrog/ml). De kliniske implikationer af dette henfald i form af hukommelsesrespons og varighed af beskyttelse mod slimhindeinfektioner, lungebetændelse og mellemørebetændelse er ikke kendte, men vaccineeffektiviteten er lavere for slimhinden sammenlignet med invasiv infektion(5). Hvilken vaccine til boosterdosis?

Slimhindesygdom (OM og luftvejssygdom):

Dyrkning af øreudslip fra disse perforationer viser 60 % af prøverne fra AOMwiP-dyrket NTHi og 26 % dyrkede pneumokokker. For CSOM var disse tal henholdsvis 47 % og 23 %. Serotypning identificerede 19A eller 6A i 20 % af pneumokok-isolater, hvilket svarer til 5 % AOMwip- og 4 % CSOM-prøver. NTHi er også forbundet med eksacerbationer af kronisk suppurativ lungesygdom (CSLD) eller bronkiektasi hos unge indfødte børn.(6) Procentdel af øreafladningsprøver med OM-patogener pneumococcus (Spn), 19A, NTHi, M. catarrhalis eller hverken Spn eller NTHi.

Evidens for effektiviteten af ​​enkeltdosis PHiD-CV10 boost og inklusion i australsk PCV13 3+0 skema:

En enkelt dosis PHiD-CV10 kan være værdifuld for mange australske børn, der nu modtager 3+0 PCV13-skemaet, for at give en vis immunbeskyttelse mod NTHi. Gruppe 2 i PREV-IX_COMBO forsøget modtager enten PCV13 efter 2,4,6 måneder og vil i denne undersøgelse blive randomiseret til PCV13 (4. dosis) eller PHiD-CV10 (1. dosis) ved 12 måneders alderen. Vesikari et al.(7) vurderede en enkelt dosis PHiD-CV som catch-up (ikke booster) hos 2 til 5 årige børn. Efter 1 dosis i 2- til 5-årsgruppen var ELISA-pneumokokresponser lavere end referencegruppen (referencegruppe: 3 primære doser med booster efter 12 til 15 måneder) for flere serotyper. Respons efter 1 dosis hos børn i alderen 2 til 5 år tyder på, at 2 doser kan være at foretrække. Desværre blev HiD Geometric Mean Concentrations (GMC'er) ikke rapporteret. Et forsøg i gang i Queensland vil evaluere en dobbeltdosis af PHiD-CV10 til at forhindre forværring af CSLD hos ældre børn. BOOST-forsøget i ikke-CSLD-børn vil supplere disse data.

Invasiv sygdom på grund af PCV13 serotype 3, 6A og 19A:

I 2009 var der 89 tilfælde af IPD i NT-befolkningen, 59 i 2010 og 114 i 2011; 25 (10 %) af disse 262 tilfælde var de unikke PCV13-serotyper (3, 6A og 19A) og 17 (7 %) af disse var indfødte, fire (1,5 %) var aboriginalbørn < 2 år - omkring et om året (upubliceret, Center for Sygdomsbekæmpelse, NT Health).

Episoder af AOM og luftvejssygdom til 3 års alderen:

En meget høj frekvens af klinikpræsentationer forekommer for babyer og små børn i fjerntliggende samfund. Vores antibiotikaforsøg til forebyggelse af OM-randomiserede spædbørn i gennemsnitsalder 5 måneder(9,10) og registrerede sygdomsepisoder i placebo- og aktive grupper i løbet af cirka 6 måneder (upubliceret). Omkring 9 episoder af primær luftvejssygdom eller AOM (8,2 + 0,8) blev registreret i noter pr. barneår i de anden 6 levemåneder. Der er ingen offentliggjorte data for sygdom i andet og tredje leveår for denne population. Selvom BOOST-undersøgelsen næppe er tilstrækkelig kraftfuld til at opdage gruppeforskelle i sygdomsrater, vil disse blive målt og rapporteret.