Utilizzo di vaccini pneumococcici in combinazione per la massima protezione dalle infezioni dell'orecchio e dei polmoni nei primi 3 anni di vita (PREV-IX_B)

SFONDO:

Il PCV13 è ora il PCV raccomandato in Australia, come 3+0 per i bambini non indigeni e come 3+1 per i bambini indigeni nell'Australia occidentale, nel Queensland e nel Northern Territory. La decisione di raccomandare il PCV13 rispetto al PHiD-CV10 è stata guidata principalmente dall'aumento dei casi di malattia pneumococcica invasiva dovuta al sierotipo 19A(1). Tuttavia, per il NT, negli ultimi 3 anni si è verificato un caso di malattia pneumococcica invasiva (IPD) da sierotipo 3, 6A o 19A all'anno in bambini indigeni di età inferiore a 2 anni. Al contrario, quasi il 20% dei giovani bambini indigeni ha membrane timpaniche perforate, di cui il 60% è associato a NTHi, rispetto al 3% con sierotipi 3, 6A o 19A.

Lo studio PREV-IX_COMBO è uno studio controllato randomizzato (RCT) di questi due vaccini pneumococcici coniugati attualmente autorizzati in Australia. I bambini indigeni partecipanti che vivono in comunità remote in 4 regioni del NT sono randomizzati tra i 28 e i 38 giorni di età e assegnati a uno dei tre gruppi: PHiD-CV10 a 2, 4, 6 mesi o PCV13 a 2,4,6 mesi, o un gruppo sperimentale di un programma di combinazione a 4 dosi di PHiD-CV10 a 1,2 e 4 mesi più PCV13 a 6 mesi.

PREV-IX_BOOST si basa su PREV-IX_COMBO per rispondere a domande a cui non è possibile rispondere con una prova di richiamo nella popolazione generale:

La visita di 7 mesi è la valutazione finale inclusa nello studio PREV-IX_COMBO. Nell'ottobre 2011 il programma standard di PCV per tutti i bambini indigeni nel NT è passato da PHiD-CV10 a PCV13 a 2, 4, 6 e 18 mesi di età. Pertanto, tutti i bambini in PREV-IX_COMBO continueranno a ricevere il PCV13 a 18 mesi di età come parte delle cure standard. Un'opzione alternativa e innovativa è cogliere questa opportunità per rispondere a queste domande: il vaccino PCV13 o PHiD-CV10 dovrebbe essere il vaccino di richiamo per i bambini nei tre gruppi PREV-IX_COMBO e a che età dovrebbe essere somministrato il richiamo? Domande secondarie: randomizzando i tre diversi gruppi del corso primario alla dose di richiamo di PHiD-CV10 o PCV13, è possibile proporre una serie di domande secondarie. I risultati includono il vantaggio comparativo (correlati immunitari e portatori) di programmi come 3+1 PCV13, 3+1 PHiD-CV10 e programmi di vaccini misti come PCV13 a dose singola o richiami PHiD-CV10 a dose singola a seguito di vaccini alternativi nel ciclo primario e opzioni di richiamo dopo il corso primario precoce e misto a 4 dosi. Inoltre, il progetto consentirà una valutazione a 18 mesi di età, di un potenziamento di 12 mesi rispetto a nessun potenziamento di componenti specifici del vaccino unici per ciascuno di questi vaccini. Ad esempio, un confronto dell'effetto booster di HiD (in PHiD-CV10) con nessun boost di HiD (PCV13) sulla concentrazione anticorpale e sul trasporto nasofaringeo a 18 mesi. Combinando alcuni di questi gruppi sarà possibile confrontare differenze più sottili come differenze nell'immunogenicità dei sierotipi condivisi dai due vaccini (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F) ma con diverse proteine ​​di trasporto e quindi differenze anticipate nell'immunogenicità.

PCV nel NT: PCV7, PHiD-CV10 (Synflorix) e PCV13 (Prevenar13):

La prevenzione della malattia pneumococcica invasiva (IPD) è l'obiettivo primario della vaccinazione pneumococcica coniugata nei neonati. L'efficacia contro l'IPD in generale è rimasta generalmente elevata, sebbene l'IPD causata da tipi non-PCV7 sia aumentata in alcuni gruppi e regioni ad alto rischio, in particolare associati ai sierotipi 19A, 6A e 33F. Questi aumenti sono stati descritti come un "fenomeno di sostituzione". Inoltre sono in corso focolai di IPD dovuti a tipi non-PCV7; in NT e WA i sierotipi 1 e 12F rappresentano la recrudescenza dei casi di IPD in gruppi altrimenti a basso rischio. L'efficacia dei PCV per la polmonite da tutte le cause e l'otite media è stata fortemente compromessa dai sierotipi sostitutivi e dall'ampia diversità di patogeni batterici respiratori non pneumococcici che continuano a causare alti tassi di malattia, come l'H. influenzae non tipizzabile (NTHi). I sierotipi sostitutivi, in particolare 19A(2,3) e NTHi, sono i bersagli dei vaccini di nuova generazione. In Australia sono autorizzati due nuovi PCV: vaccino coniugato pneumococcico-Haemophilus influenzae proteina-D 10-valente, PHiD-CV10 (Synflorix, GSK) e PCV 13-valente, PCV13 (Prevenar13, Pfizer). I due vaccini hanno 10 sierotipi pneumococcici in comune (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), tuttavia questi sono coniugati a diverse proteine ​​di trasporto e i correlati immunitari indicano potenziali differenze di efficacia del vaccino per i singoli sierotipi. PHiD-CV10 ha la proteina D di NTHi come vettore per alcuni sierotipi e PCV13 è coniugato con proteina difterica non tossica (CRM197), così come il suo precursore PCV7, e ha tre sierotipi aggiuntivi (3, 6A e 19A) ma non HiD. Non ci sono stati studi di efficacia che confrontino direttamente questi vaccini; l'autorizzazione è stata basata sui correlati immunitari di protezione rispetto al PCV7. La prova dell'efficacia di HiD è venuta da un singolo RCT in cui l'otite media era un risultato primario. In quello studio della formulazione originale (PHiD-CV11) c'era circa il 55% di efficacia per il tipo di vaccino AOM e il 35% di efficacia per NTHi AOM seguendo una schedula 3+1.(3) Questo studio ha anche dimostrato una riduzione del 43% (intervallo di confidenza al 95% (IC): da -17 a 72, ns) nel trasporto di sierotipi vaccinali e una riduzione del 43% (intervallo di confidenza al 95%: 1-67) nel trasporto di H. influenzae. Questo risultato non è stato replicato in studi successivi, in parte a causa di tassi di baseline molto bassi di portatori di NTHi (<10%) e quindi bassa potenza per raggiungere la significatività statistica. Lo studio PREV-IX_COMBO sarà quindi molto importante nel fornire dati sui correlati immunologici e sul trasporto per diversi programmi PHiD-CV10. Tuttavia, un follow-up esteso e il confronto della dose di richiamo (questa proposta PREV-IX_BOOST) fornirà ulteriori prove a favore o contro l'inclusione di PhiD-CV10 come richiamo (rispetto allo standard NT PCV13 a 18 mesi).

Nel NT, i vaccini pneumococcici di richiamo sono raccomandati a 18 mesi di età. Ciò è in gran parte dovuto al programma precedente che includeva il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente (23PPV) come dose di richiamo a 18 mesi. Una schedula 3+1 PHiD-CV10 ha sostituito 3+1 PCV7-23PPV nel 2009 e l'età di richiamo è rimasta a 18 mesi. Nel Queensland (QLD) e nell'Australia occidentale (WA) i programmi di vaccinazione consentono il potenziamento del PCV13 a 12 mesi di età per i bambini ad alto rischio e indigeni.

Al momento ci sono 4 vaccinazioni intramuscolari (IMI) a 12 mesi di età per i bambini indigeni nel programma di vaccinazione infantile del Territorio del Nord. Un vaccino a dose di richiamo combinato (ad es. Menitorix) è diventato disponibile in Australia prima dell'inizio del primo arruolamento nello studio BOOST. Ciò riduce il numero di IMI a 12 mesi di età e fornisce uno "spazio" per il PCV a 12 mesi. La somministrazione del richiamo di PCV, originariamente prevista per 13 mesi di età, avverrà a 12 mesi di età per la sperimentazione.

La sorveglianza dell'otite media nelle comunità remote mostra alti tassi di malattia da settimane dopo la nascita per tutta la prima infanzia, in particolare perforazioni della membrana timpanica nel secondo anno di vita, e supporta quindi la necessità di una dose di richiamo. Tra il 2008 e il 2010, nei bambini vaccinati con PCV7, l'età media della perforazione della membrana timpanica era di 18 mesi; per i bambini con OMA con perforazione (AOMwiP), l'età media era di 13 mesi e per l'OM cronica suppurativa (CSOM) di 21 mesi. Casi di IPD verificatisi in bambini indigeni e non indigeni di età inferiore a 2 anni per tutti i sierotipi; nel 2009 si sono verificati 7 casi; nel 2011 8 casi. La maggior parte dei casi di IPD nei bambini sotto i 2 anni si è verificata tra i 12 ei 18 mesi.

In sintesi, il precedente di un richiamo di PCV di 12 mesi per i bambini indigeni in WA e QLD e l'elevata incidenza di IPD e OM nella prima metà del secondo anno di vita supportano la decisione di scegliere un richiamo di 12 mesi per questo studio. I programmi misti ci consentiranno comunque di confrontare boost contro no boost per HiD, 3,6A e 19A.

Decadimento anticorpale da PCV7 post-primario a pre-richiamo:

Inoltre, i dati pubblicati(4) dell'era del PCV7 che mostrano i livelli anticorpali post-primari all'età media di 15 mesi (intervallo da 0,32 a 0,83 microg/mL per tutti tranne il sierotipo 14) sono scesi quasi a quelli rilevati nel sangue del cordone ombelicale (intervallo da 0,3647 a 1,1797 microgrammi/ml). Le implicazioni cliniche di questo decadimento in termini di risposta della memoria e durata della protezione da infezioni della mucosa, polmonite e otite media, non sono note, tuttavia l'efficacia del vaccino è inferiore per la mucosa rispetto all'infezione invasiva(5). Quale vaccino per la dose di richiamo?

Malattie della mucosa (OM e malattie respiratorie):

La coltura della secrezione dell'orecchio da queste perforazioni mostra il 60% dei campioni di NTHi in coltura con AOMwiP e il 26% di pneumococco in coltura. Per CSOM, queste cifre erano rispettivamente del 47% e del 23%. La sierotipizzazione ha identificato 19A o 6A nel 20% degli isolati di pneumococco, che si traduce in 5% di campioni AOMwip e 4% CSOM. NTHi è anche associato a esacerbazioni di malattia polmonare suppurativa cronica (CSLD), o bronchiectasie, nei giovani bambini indigeni.(6) Percentuale di campioni di secrezione auricolare con patogeni OM pneumococco (Spn), 19A, NTHi, M. catarrhalis o né Spn né NTHi.

Evidenza dell'efficacia del boost PHiD-CV10 a dose singola e dell'inclusione nel programma australiano PCV13 3+0:

Una singola dose di PHiD-CV10 potrebbe essere preziosa per molti bambini australiani che ora ricevono il programma 3+0 PCV13, per fornire una certa protezione immunitaria da NTHi. Il gruppo 2 dello studio PREV-IX_COMBO riceve PCV13 a 2,4,6 mesi e sarà randomizzato in questo studio a PCV13 (4a dose) o PHiD-CV10 (1a dose) a 12 mesi di età. Vesikari et al. (7) hanno valutato una singola dose di PHiD-CV come recupero (non richiamo) in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni. Dopo 1 dose nel gruppo ELISA da 2 a 5 anni, le risposte pneumococciche sono state inferiori rispetto al gruppo di riferimento (gruppo di riferimento: 3 dosi primarie con richiamo a 12-15 mesi) per diversi sierotipi. Le risposte dopo 1 dose nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni hanno suggerito che potrebbero essere preferibili 2 dosi. Sfortunatamente, le concentrazioni medie geometriche HiD (GMC) non sono state riportate. Uno studio in corso nel Queensland valuterà una doppia dose di PHiD-CV10 nella prevenzione delle riacutizzazioni di CSLD nei bambini più grandi. Lo studio BOOST nei bambini non CSLD integrerà questi dati.

Malattia invasiva dovuta ai sierotipi 3, 6A e 19A del PCV13:

Nel 2009 si sono verificati 89 casi di IPD nella popolazione NT, 59 nel 2010 e 114 nel 2011; 25 (10%) di questi 262 casi erano gli unici sierotipi PCV13 (3, 6A e 19A) e 17 (7%) di questi erano indigeni, quattro (1,5%) erano bambini aborigeni < 2 anni di età - circa uno all'anno (non pubblicato, Center for Disease Control, NT Health).

Episodi di OMA e malattia respiratoria fino a 3 anni di età:

Un tasso molto elevato di presentazioni cliniche si verifica per neonati e bambini piccoli in comunità remote. Il nostro studio sugli antibiotici per la prevenzione dell'OM ha randomizzato i neonati all'età media di 5 mesi (9,10) e ha registrato episodi di malattia nei gruppi placebo e attivo per circa 6 mesi (non pubblicato). Circa 9 episodi di malattia respiratoria primaria o AOM (8,2 + 0,8) sono stati registrati in note per bambino/anno nei secondi 6 mesi di vita. Non ci sono dati pubblicati per malattia nel secondo e terzo anno di vita per questa popolazione. Sebbene sia improbabile che lo studio BOOST sia sufficientemente potente per rilevare differenze di gruppo nei tassi di malattia, queste saranno misurate e riportate.