Utilisation de vaccins antipneumococciques en combinaison pour une protection maximale contre les infections de l'oreille et des poumons au cours des 3 premières années de vie (PREV-IX_B)

ARRIÈRE-PLAN:

Le PCV13 est désormais le PCV recommandé en Australie, en tant que 3+0 pour les enfants non autochtones et en tant que 3+1 pour les enfants autochtones en Australie-Occidentale, dans le Queensland et dans le Territoire du Nord. La décision de recommander le PCV13 plutôt que le PHiD-CV10 a été principalement motivée par l'augmentation des cas de pneumococcie invasive due au sérotype 19A(1). Cependant, pour le NT, au cours des 3 dernières années, il y a eu un cas de maladie invasive à pneumocoque (PI) de sérotype 3, 6A ou 19A par an chez les enfants autochtones de moins de 2 ans. En revanche, près de 20 % des jeunes enfants autochtones ont des membranes tympaniques perforées dont 60 % sont associées au NTHi, comparativement à 3 % ayant les sérotypes 3, 6A ou 19A.

L'essai PREV-IX_COMBO est un essai contrôlé randomisé (ECR) de ces deux vaccins conjugués contre le pneumocoque actuellement homologués en Australie. Les nourrissons autochtones participants vivant dans des communautés éloignées dans 4 régions des Territoires du Nord-Ouest sont randomisés entre 28 et 38 jours et répartis dans l'un des trois groupes : PHiD-CV10 à 2, 4, 6 mois ou PCV13 à 2, 4, 6 mois, ou un groupe expérimental d'un calendrier combiné à 4 doses de PHiD-CV10 à 1, 2 et 4 mois plus PCV13 à 6 mois.

PREV-IX_BOOST s'appuie sur PREV-IX_COMBO pour répondre à des questions auxquelles il n'est pas possible de répondre par un essai de rappel dans la population générale :

La visite de 7 mois est l'évaluation finale incluse dans l'essai PREV-IX_COMBO. En octobre 2011, le calendrier standard de PCV pour tous les bébés autochtones des Territoires du Nord-Ouest est passé de PHiD-CV10 à PCV13 à 2, 4, 6 et 18 mois. Ainsi, tous les bébés de PREV-IX_COMBO recevront le PCV13 à l'âge de 18 mois dans le cadre des soins standard. Une option alternative et innovante est d'en profiter pour répondre à ces questions : le vaccin PCV13 ou PHiD-CV10 doit-il être le vaccin de rappel pour les nourrissons des trois groupes PREV-IX_COMBO, et à quel âge le rappel doit-il être administré ? Questions secondaires : en randomisant les trois différents groupes de cours primaires pour recevoir une dose de rappel de PHiD-CV10 ou de PCV13, un certain nombre de questions secondaires peuvent être proposées. Les résultats incluent les avantages comparatifs (corrélats immunitaires et porteurs) de calendriers tels que 3+1 PCV13, 3+1 PHiD-CV10 et des calendriers de vaccination mixtes tels que le PCV13 à dose unique ou les rappels à dose unique PHiD-CV10 après d'autres vaccins dans le cadre du traitement primaire , et des options de rappel après le traitement primaire précoce et mixte à 4 doses. De plus, la conception permettra une évaluation à l'âge de 18 mois, d'un rappel de 12 mois par rapport à aucun rappel de composants vaccinaux spécifiques uniques à chacun de ces vaccins. Par exemple, une comparaison de l'effet de rappel de HiD (dans PHiD-CV10) sans rappel de HiD (PCV13) sur la concentration d'anticorps et le portage nasopharyngé à 18 mois. En combinant certains de ces groupes, il sera possible de comparer des différences plus subtiles telles que les différences d'immunogénicité des sérotypes partagés par les deux vaccins (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F) mais avec différentes protéines porteuses et donc des différences anticipées d'immunogénicité.

PCV dans le NT : PCV7, PHiD-CV10 (Synflorix) et PCV13 (Prevenar13) :

La prévention des maladies invasives à pneumocoque (MPI) est l'objectif principal de la vaccination antipneumococcique conjuguée chez les nourrissons. L'efficacité contre les IIP globales est généralement restée élevée bien que les IIP causées par des types non-PCV7 aient augmenté dans certains groupes et régions à haut risque, en particulier associés aux sérotypes 19A, 6A et 33F. Ces augmentations ont été décrites comme un «phénomène de remplacement». De plus, il y a des flambées continues d'IPD dues à des types non-PCV7 ; dans le NT et WA, les sérotypes 1 et 12F expliquent la résurgence des cas d'IIP dans des groupes par ailleurs à faible risque. L'efficacité des PCV pour toutes les causes de pneumonie et d'otite moyenne a été fortement compromise par les sérotypes de remplacement et la grande diversité des pathogènes bactériens respiratoires non pneumococciques qui continuent de provoquer des taux élevés de maladie, comme H. influenzae non typable (NTHi). Les sérotypes de remplacement, notamment 19A(2,3) et NTHi, sont les cibles des vaccins de nouvelle génération. En Australie, deux nouveaux PCV sont homologués : le vaccin conjugué 10-valent pneumococcal-Haemophilus influenzae protéine-D, PHiD-CV10 (Synflorix, GSK) et le PCV 13-valent, PCV13 (Prevenar13, Pfizer). Les deux vaccins ont 10 sérotypes pneumococciques en commun (1,4,5,6B,7F,9V,14,18C,19F,23F), mais ceux-ci sont conjugués à différentes protéines porteuses et les corrélats immunitaires indiquent des différences potentielles d'efficacité du vaccin pour les individus. sérotypes. PHiD-CV10 a la protéine D de NTHi comme support pour certains sérotypes et PCV13 est conjugué à la protéine diphtérique non toxique (CRM197), tout comme son précurseur PCV7, et a trois sérotypes supplémentaires (3, 6A et 19A) mais pas HiD. Il n'y a pas eu d'essais d'efficacité comparant directement ces vaccins ; l'homologation a été basée sur des corrélats immunitaires de protection par rapport au PCV7. Les preuves de l'efficacité du HiD proviennent d'un seul ECR dans lequel l'otite moyenne était un critère de jugement principal. Dans cet essai de la formulation originale (PHiD-CV11), il y avait une efficacité d'environ 55 % pour l'OMA de type vaccin et une efficacité de 35 % pour l'OMA NTHi suivant un schéma 3 + 1.(3) Cet essai a également démontré une réduction de 43 % (intervalle de confiance (IC) à 95 % : -17 à 72, ns) du portage des sérotypes vaccinaux et une réduction de 43 % (IC à 95 % : 1-67) du portage de H. influenzae. Ce résultat n'a pas été reproduit dans des essais ultérieurs, en partie en raison des taux de base très faibles de portage de NTHi (< 10 %) et donc d'une faible puissance pour atteindre une signification statistique. L'essai PREV-IX_COMBO sera donc très important pour fournir des données sur les corrélats immunologiques et le portage pour différents schémas PHiD-CV10. Cependant, un suivi prolongé et une comparaison de la dose de rappel (cette proposition PREV-IX_BOOST) fourniront des preuves supplémentaires pour ou contre l'inclusion de PHiD-CV10 comme rappel (par rapport au PCV13 standard NT à 18 mois).

Dans le NT, les vaccins de rappel contre le pneumocoque sont recommandés à l'âge de 18 mois. Cela est dû en grande partie au calendrier précédent qui incluait le vaccin polyosidique antipneumococcique 23-valent (23PPV) comme dose de rappel à 18 mois. Un schéma 3+1 PHiD-CV10 a remplacé le schéma 3+1 PCV7-23PPV en 2009, et l'âge du rappel est resté à 18 mois. Dans le Queensland (QLD) et en Australie-Occidentale (WA), les calendriers de vaccination permettent une augmentation du PCV13 à l'âge de 12 mois pour les enfants à haut risque et autochtones.

À l'heure actuelle, il existe 4 vaccinations intramusculaires (IMI) à l'âge de 12 mois pour les nourrissons autochtones dans le calendrier de vaccination des enfants du Territoire du Nord. Un vaccin de rappel combiné (par ex. Menitorix) est devenu disponible en Australie avant le début du premier recrutement dans l'étude BOOST. Cela réduit le nombre d'IMI à l'âge de 12 mois et offre un «espace» pour le PCV à 12 mois. L'administration du rappel PCV, initialement prévue à l'âge de 13 mois, se fera à l'âge de 12 mois pour l'essai.

La surveillance de l'otite moyenne dans les communautés éloignées montre des taux élevés de maladie à partir de semaines après la naissance tout au long de la petite enfance, en particulier des perforations de la membrane tympanique au cours de la deuxième année de vie, et justifie donc la nécessité d'une dose de rappel. Entre 2008 et 2010, chez les enfants vaccinés par le PCV7, l'âge moyen de perforation de la membrane tympanique était de 18 mois ; pour les enfants atteints d'OMA avec perforation (AOMwiP), l'âge moyen était de 13 mois et pour l'OM chronique suppurée (OMSC) de 21 mois. Cas d'IIP survenant chez des enfants autochtones et non autochtones de moins de 2 ans pour tous les sérotypes; en 2009, il y avait 7 cas ; en 2011 8 cas. La majorité des cas d'IPI chez les enfants de moins de 2 ans sont survenus entre 12 et 18 mois.

En résumé, le précédent d'un rappel PCV de 12 mois pour les enfants autochtones en WA et QLD, et l'incidence élevée d'IPD et d'OM dans la première moitié de la deuxième année de vie appuient la décision de choisir un rappel de 12 mois pour cette étude. Les horaires mixtes nous permettront toujours de comparer boost versus no boost pour HiD, 3,6A et 19A.

Dégradation des anticorps post-primaire PCV7 vers pré-rappel :

De plus, les données publiées(4) de l'ère PCV7 qui montrent des niveaux d'anticorps post-primaires à l'âge moyen de 15 mois (fourchette de 0,32 à 0,83 microg/mL pour tous sauf le sérotype 14) ont diminué presque jusqu'à ceux détectés dans le sang de cordon (fourchette de 0,3647 à 1,1797 microg/mL). Les implications cliniques de cette dégradation en termes de réponse mnésique et de durée de protection contre les infections muqueuses, la pneumonie et l'otite moyenne ne sont pas connues, mais l'efficacité du vaccin est plus faible pour les muqueuses que pour les infections invasives(5). Quel vaccin pour la dose de rappel ?

Maladie des muqueuses (OM et maladie respiratoire) :

La culture des écoulements auriculaires de ces perforations montre 60 % des échantillons de NTHi en culture AOMwiP et 26 % de pneumocoque en culture. Pour le CSOM, ces chiffres étaient respectivement de 47 % et 23 %. Le sérotypage a identifié 19A ou 6A dans 20 % des isolats de pneumocoques, ce qui se traduit par 5 % d'échantillons AOMwip et 4 % CSOM. Le NTHi est également associé à des exacerbations de la maladie pulmonaire suppurée chronique (CSLD), ou bronchectasie, chez les jeunes enfants autochtones.(6) Pourcentage d'échantillons d'écoulement d'oreille avec des agents pathogènes OM pneumococcus (Spn), 19A, NTHi, M. catarrhalis ou ni Spn ni NTHi.

Preuve de l'efficacité d'une dose unique de rappel de PHiD-CV10 et de son inclusion dans le calendrier australien PCV13 3+0 :

Une dose unique de PHiD-CV10 pourrait être utile pour de nombreux enfants australiens recevant actuellement le schéma 3+0 PCV13, afin de fournir une certaine protection immunitaire contre NTHi. Le groupe 2 de l'essai PREV-IX_COMBO reçoit soit le PCV13 à 2, 4, 6 mois et sera randomisé dans cette étude pour recevoir le PCV13 (4ème dose) ou le PHiD-CV10 (1ère dose) à l'âge de 12 mois. Vesikari et al.(7) ont évalué une dose unique de PHiD-CV en rattrapage (et non en rappel) chez des enfants de 2 à 5 ans. Après 1 dose dans le groupe 2 à 5 ans, les réponses ELISA pneumococciques ont été inférieures au groupe de référence (groupe de référence : 3 primovaccinations avec rappel à 12 à 15 mois) pour plusieurs sérotypes. Les réponses après 1 dose chez les enfants de 2 à 5 ans suggèrent que 2 doses pourraient être préférables. Malheureusement, les concentrations moyennes géométriques HiD (GMC) n'ont pas été rapportées. Un essai en cours dans le Queensland évaluera une double dose de PHiD-CV10 dans la prévention des exacerbations du CSLD chez les enfants plus âgés. L'essai BOOST chez les enfants non CSLD viendra compléter ces données.

Maladie invasive due aux sérotypes 3, 6A et 19A du PCV13 :

En 2009, il y avait 89 cas d'IIP dans la population des NT, 59 en 2010 et 114 en 2011 ; 25 (10 %) de ces 262 cas étaient les sérotypes PCV13 uniques (3, 6A et 19A) et 17 (7 %) d'entre eux étaient autochtones, quatre (1,5 %) étaient des enfants autochtones de < 2 ans - environ un par an (non publié, Center for Disease Control, NT Health).

Épisodes d'OMA et de maladies respiratoires jusqu'à l'âge de 3 ans :

Un taux très élevé de présentations cliniques se produit pour les bébés et les jeunes enfants dans les communautés éloignées. Notre essai antibiotique pour la prévention de la MO a randomisé des nourrissons âgés en moyenne de 5 mois(9,10) et a enregistré des épisodes de maladie dans des groupes placebo et actif pendant environ 6 mois (non publié). Environ 9 épisodes de maladies respiratoires primaires ou OMA (8,2 + 0,8) ont été enregistrés dans les notes par année-enfant au cours des 6 secondes mois de la vie. Il n'y a pas de données publiées sur la maladie au cours des deuxième et troisième années de la vie pour cette population. Bien qu'il soit peu probable que l'étude BOOST soit suffisamment puissante pour détecter les différences entre les groupes dans les taux de maladie, celles-ci seront mesurées et rapportées.