Hormonální, metabolické a signalizační interakce u PAH

Projekt 1: Tento projekt bude pracovat na pochopení toho, proč jsou ženy postiženy plicní arteriální hypertenzí (PAH) mnohem častěji než muži. Toto pozorování platí u dědičných, idiopatických a souvisejících forem PAH. Zatímco muži a ženy mají některé podobné hladiny hormonů, určité hormony existují u každého pohlaví ve vyšších hladinách. Například hladiny estrogenu jsou mnohem vyšší u žen, a proto se zdálo být nejrozumnějším místem, kde začít hledat rozdíly, které mohou ovlivňovat onemocnění. V malé, rané studii našich dědičných pacientů jsme zjistili rozdíly v tom, jak pacientky rozkládají estrogeny ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Nyní chceme potvrdit, že to, co jsme zjistili, platí u mnohem větší skupiny pacientů, která zahrnuje idiopatické a přidružené formy PAH. Podíváme se také na to, zda testosteron a další androgenní hormony jsou pro muže nějakým způsobem ochranné. Pokud pozorování platí u větší skupiny pacientů, pak se můžeme pokusit „napravit“ hormonální nerovnováhu u myšího modelu PAH lékovou terapií a zjistit, zda to pomůže zlepšit plicní hypertenzi u myší bez nepříznivých vedlejších účinků na zvířat. Pokud budou fungovat studie léčiv na zvířatech, pak možná budeme moci vyzkoušet tento lék u pacientů, abychom zjistili, zda bude fungovat jako léčba u lidí.

Projekt 2: Navzdory velkému pokroku v chápání PAH v posledních desetiletích zůstávají bezpečné, účinné a tolerovatelné terapie v nedohlednu. Metabolický syndrom (centrální obezita, inzulinová rezistence, vysoký krevní tlak a hyperlipidémie-tuky v krvi) se podílí na PAH. Léčba následných důsledků inzulinové rezistence v plicní vaskulatuře je novým přístupem k účinnému zásahu proti tomuto vysoce smrtelnému onemocnění. Tento projekt bude studovat roli inzulínové rezistence u plicní arteriální hypertenze a určí, zda terapie k léčbě inzulínové rezistence zlepší plicní arteriální hypertenzi.

Projekt 3: V Projektu 3 pracujeme na teorii, že PAH lze léčit fixací spojení buňka-buňka v krevních cévách lékem zvaným rekombinantní ACE2 (angiotenzin konvertující enzym 2). Toto je zatím jediný přístup, který fungoval ke zvrácení onemocnění u myších modelů dědičné PAH, ale musíme lépe porozumět tomu, jak funguje, a ujistit se, že je dlouhodobě bezpečný na zvířecích modelech před zahájením pokusů na lidech, doufejme, že během několika málo let. let. Definice: Spojení buňka-buňka – všechny naše orgány a tělesné struktury jsou vyrobeny z buněk. Normálně se tyto buňky (předpokládejme balónek naplněný vodou) seřadí těsně vedle sebe, takže se buněčné membrány navzájem dotýkají. Materiály mohou proudit z jedné buňky do druhé. U pacientů s PAH se má za to, že buňky ve výstelkách malých tepen nejsou schopny se seřadit tak, jak by měly.