Interacciones hormonales, metabólicas y de señalización en PAH

Proyecto 1: Este proyecto trabajará para comprender por qué las mujeres se ven afectadas por la hipertensión arterial pulmonar (HAP) con mucha más frecuencia que los hombres. Esta observación es cierta en formas hereditarias, idiopáticas y asociadas de HAP. Si bien los hombres y las mujeres tienen niveles hormonales similares, existen ciertas hormonas en niveles más altos en cada género. Por ejemplo, los niveles de estrógeno son mucho más altos en las mujeres y, por lo tanto, parecía el lugar más sensato para comenzar a buscar diferencias que pudieran estar afectando la enfermedad. En un pequeño estudio inicial de nuestros pacientes hereditarios, encontramos diferencias en la forma en que los pacientes descomponen los estrógenos en comparación con los sujetos de control sanos. Ahora, queremos confirmar que lo que encontramos es cierto en un grupo mucho más grande de pacientes que incluye formas idiopáticas y asociadas de PAH. También veremos si la testosterona y otras hormonas androgénicas protegen de alguna manera a los hombres. Si la observación es cierta en el grupo más grande de pacientes, entonces podemos intentar "arreglar" el desequilibrio hormonal en un modelo de PAH en ratones con una terapia con medicamentos, y ver si ayuda a mejorar la hipertensión pulmonar en ratones sin efectos secundarios negativos para el animales Si los estudios de fármacos en animales funcionan, entonces podremos probar este fármaco en pacientes para ver si funciona como tratamiento humano.

Proyecto 2: A pesar de los grandes avances en la comprensión de la PAH en las últimas décadas, las terapias seguras, efectivas y tolerables siguen siendo difíciles de alcanzar. El síndrome metabólico (obesidad central, resistencia a la insulina, hipertensión arterial e hiperlipidemia-grasas en sangre) se ha implicado en la HAP. El tratamiento de las consecuencias posteriores de la resistencia a la insulina en la vasculatura pulmonar es un nuevo enfoque para la intervención eficaz contra esta enfermedad altamente mortal. Este proyecto estudiará el papel de la resistencia a la insulina en la hipertensión arterial pulmonar y determinará si las terapias para tratar la resistencia a la insulina mejorarán la hipertensión arterial pulmonar.

Proyecto 3: En el Proyecto 3, estamos trabajando en la teoría de que la PAH puede tratarse mediante la fijación de uniones célula-célula en los vasos sanguíneos con un fármaco llamado ACE2 recombinante (enzima convertidora de angiotensina 2). Hasta el momento, este es el único enfoque que ha funcionado para revertir la enfermedad en modelos de PAH hereditaria en ratones, pero debemos comprender mejor cómo funciona y asegurarnos de que sea seguro a largo plazo en modelos animales antes de comenzar los ensayos en humanos, con suerte dentro de unos pocos años. Definición: Uniones célula-célula: todos nuestros órganos y estructuras corporales están hechos de células. Normalmente, estas células (piense en un globo lleno de agua) se alinean una al lado de la otra para que las membranas celulares se toquen entre sí. Los materiales pueden fluir de una celda a la siguiente. En los pacientes con HAP, se cree que las células del revestimiento de las arterias pequeñas no pueden alinearse como deberían.