Interazioni ormonali, metaboliche e di segnalazione nella PAH

Progetto 1: Questo progetto lavorerà per capire perché le donne sono affette da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) molto più spesso degli uomini. Questa osservazione è vera nelle forme ereditarie, idiopatiche e associate di PAH. Mentre maschi e femmine hanno livelli ormonali simili, alcuni ormoni esistono a livelli più alti in ogni genere. Ad esempio, i livelli di estrogeni sono molto più alti nelle donne e quindi sembrava il posto più sensato per iniziare a cercare le differenze che potrebbero influenzare la malattia. In un piccolo studio iniziale sui nostri pazienti ereditari, abbiamo riscontrato differenze nel modo in cui i pazienti scompongono gli estrogeni rispetto ai soggetti sani di controllo. Ora, vogliamo confermare che ciò che abbiamo trovato è vero in un gruppo molto più ampio di pazienti che include forme idiopatiche e associate di PAH. Cercheremo anche di vedere se il testosterone e altri ormoni androgeni sono in qualche modo protettivi per i maschi. Se l'osservazione è vera nel gruppo più ampio di pazienti, allora potremmo provare a "correggere" lo squilibrio ormonale in un modello murino di PAH con una terapia farmacologica e vedere se aiuta a migliorare l'ipertensione polmonare del topo senza effetti collaterali negativi per il animali. Se gli studi sui farmaci sugli animali funzionano, allora potremmo essere in grado di provare questo farmaco nei pazienti per vedere se funzionerà come trattamento umano.

Progetto 2: Nonostante i grandi progressi nella comprensione della PAH negli ultimi decenni, le terapie sicure, efficaci e tollerabili rimangono sfuggenti. La sindrome metabolica (obesità centrale, insulino-resistenza, ipertensione e iperlipidemia-grassi nel sangue) è stata implicata nella PAH. Trattare le conseguenze a valle dell'insulino-resistenza nel sistema vascolare polmonare è un nuovo approccio per un intervento efficace contro questa malattia altamente mortale. Questo progetto studierà il ruolo dell'insulino-resistenza nell'ipertensione arteriosa polmonare e determinerà se le terapie per il trattamento dell'insulino-resistenza miglioreranno l'ipertensione arteriosa polmonare.

Progetto 3: Nel Progetto 3, stiamo lavorando alla teoria secondo cui la PAH può essere trattata fissando le giunzioni cellula-cellula nei vasi sanguigni con un farmaco chiamato ACE2 ricombinante (enzima di conversione dell'angiotensina 2). Questo è l'unico approccio finora che ha funzionato per invertire la malattia nei modelli murini di PAH ereditabile, ma dobbiamo capire meglio come funziona e assicurarci che abbia una sicurezza a lungo termine nei modelli animali prima di iniziare le sperimentazioni umane, si spera entro pochi anni. Definizione: giunzioni cellula-cellula: tutti i nostri organi e le strutture corporee sono costituiti da cellule. Normalmente, queste cellule (si pensi a un palloncino pieno d'acqua) si allineano l'una accanto all'altra in modo che le membrane cellulari si tocchino. I materiali possono fluire da una cella all'altra. Nei pazienti affetti da PAH si ritiene che le cellule nei rivestimenti delle piccole arterie non siano in grado di allinearsi tra loro come dovrebbero.