Hormonelle, metaboliske og signalerende interaktioner i PAH

Projekt 1: Dette projekt vil arbejde på at forstå, hvorfor kvinder er ramt af pulmonal arteriel hypertension (PAH) så meget oftere end mænd. Denne observation er sand i arvelige, idiopatiske og associerede former for PAH. Mens mænd og kvinder har nogle lignende hormonniveauer, findes visse hormoner på højere niveauer i hvert køn. For eksempel er østrogenniveauet meget højere hos kvinder, og det virkede derfor som det mest fornuftige sted at begynde at lede efter forskelle, der kan påvirke sygdommen. I en lille, tidlig undersøgelse af vores arvelige patienter fandt vi forskelle i, hvordan patienter nedbryder østrogener sammenlignet med raske kontrolpersoner. Nu vil vi bekræfte, at det, vi fandt, er sandt i en meget større gruppe patienter, der inkluderer idiopatiske og associerede former for PAH. Vi vil også se på, om testosteron og andre androgene hormoner på en eller anden måde er beskyttende for mænd. Hvis observationen holder stik i den større gruppe af patienter, så kan vi forsøge at "fikse" hormonubalancen i en musemodel af PAH med en lægemiddelbehandling, og se om det hjælper med at forbedre muse pulmonal hypertension uden dårlige bivirkninger til dyr. Hvis dyrelægemiddelundersøgelserne virker, så kan vi muligvis prøve dette lægemiddel på patienter for at se, om det vil virke som en menneskelig behandling.

Projekt 2: På trods af store fremskridt i forståelsen af ​​PAH i de seneste årtier, er sikre, effektive og tolerable behandlinger stadig uhåndgribelige. Det metaboliske syndrom (central fedme, insulinresistens, højt blodtryk og hyperlipidæmi-fedtstoffer i blodet) er blevet impliceret i PAH. Behandling af nedstrømskonsekvenserne af insulinresistens i lungevaskulaturen er en ny tilgang til effektiv intervention mod denne meget dødelige sygdom. Dette projekt vil studere insulinresistens rolle i pulmonal arteriel hypertension og afgøre, om terapier til behandling af insulinresistens vil forbedre pulmonal arteriel hypertension.

Projekt 3: I Projekt 3 arbejder vi på teorien om, at PAH kan behandles ved at fiksere celle-celle-forbindelser i blodkar med et lægemiddel kaldet rekombinant ACE2 (angiotensin-konverterende enzym 2). Dette er den eneste tilgang hidtil, der har virket for at vende sygdom i musemodeller af arvelig PAH, men vi er nødt til bedre at forstå, hvordan det virker, og sikre os, at det har langsigtet sikkerhed i dyremodeller, før vi starter forsøg med mennesker, forhåbentlig inden for få. flere år. Definition: Celle-celleforbindelser - alle vores organer og kropsstrukturer er lavet af celler. Normalt stiller disse celler (tænk på en ballon fyldt med vand) sig lige ved siden af ​​hinanden, så cellemembranerne rører hinanden. Materialer kan flyde fra en celle til den næste. Hos PAH-patienter antages det, at cellerne i slimhinderne i de små arterier ikke er i stand til at stille sig sammen, som de burde.