Hormonelle, metabolische und Signalwechselwirkungen bei PAH

Projekt 1: Dieses Projekt wird daran arbeiten zu verstehen, warum Frauen so viel häufiger von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) betroffen sind als Männer. Diese Beobachtung gilt für erbliche, idiopathische und assoziierte Formen von PAH. Während Männer und Frauen ähnliche Hormonspiegel haben, existieren bestimmte Hormone bei jedem Geschlecht auf einem höheren Niveau. Zum Beispiel ist der Östrogenspiegel bei Frauen viel höher und schien daher der sinnvollste Ort zu sein, um nach Unterschieden zu suchen, die die Krankheit beeinflussen könnten. In einer kleinen, frühen Studie an unseren erblichen Patienten fanden wir Unterschiede darin, wie Patienten Östrogene im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen abbauen. Nun möchten wir bestätigen, dass unsere Ergebnisse auf eine viel größere Gruppe von Patienten zutreffen, die idiopathische und assoziierte Formen von PAH umfasst. Wir werden auch prüfen, ob Testosteron und andere androgene Hormone für Männer irgendwie schützend sind. Wenn die Beobachtung auf die größere Gruppe von Patienten zutrifft, dann können wir versuchen, das Hormonungleichgewicht in einem Mausmodell von PAH mit einer medikamentösen Therapie zu "reparieren", und sehen, ob es hilft, die pulmonale Hypertonie der Maus ohne schlimme Nebenwirkungen zu verbessern Tiere. Wenn die Arzneimittelstudien an Tieren funktionieren, können wir dieses Medikament möglicherweise an Patienten ausprobieren, um zu sehen, ob es als Behandlung beim Menschen funktioniert.

Projekt 2: Trotz großer Fortschritte beim Verständnis von PAH in den letzten Jahrzehnten bleiben sichere, wirksame und verträgliche Therapien schwer fassbar. Das metabolische Syndrom (zentrale Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Bluthochdruck und Hyperlipidämie – Fette im Blut) wurde mit PAH in Verbindung gebracht. Die Behandlung der nachgelagerten Folgen der Insulinresistenz in den Lungengefäßen ist ein neuer Ansatz für eine wirksame Intervention gegen diese hochgradig tödliche Krankheit. Dieses Projekt wird die Rolle der Insulinresistenz bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie untersuchen und feststellen, ob Therapien zur Behandlung der Insulinresistenz die pulmonale arterielle Hypertonie verbessern werden.

Projekt 3: In Projekt 3 arbeiten wir an der Theorie, dass PAH behandelt werden kann, indem Zell-Zell-Verbindungen in Blutgefäßen mit einem Medikament namens rekombinantes ACE2 (Angiotensin-Converting-Enzym 2) fixiert werden. Dies ist bisher der einzige Ansatz, mit dem die Krankheit in Mausmodellen von vererbbarer PAH rückgängig gemacht werden konnte, aber wir müssen besser verstehen, wie es funktioniert, und sicherstellen, dass es in Tiermodellen langfristig sicher ist, bevor wir hoffentlich innerhalb weniger Versuche am Menschen beginnen Jahre. Definition: Zell-Zell-Verbindungen – alle unsere Organe und Körperstrukturen bestehen aus Zellen. Normalerweise reihen sich diese Zellen (denken Sie an einen mit Wasser gefüllten Ballon) direkt nebeneinander, so dass sich die Zellmembranen berühren. Materialien können von einer Zelle zur nächsten fließen. Bei PAH-Patienten wird angenommen, dass die Zellen in den Auskleidungen der kleinen Arterien nicht in der Lage sind, sich so anzuordnen, wie sie sollten.