RTA 408 v léčbě pokročilých pevných nádorů (NSCLC a melanom) – OBJEVTE (DISCOVER)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy (ve věku 18 až 75 let včetně);
2. Histologicky nebo cytologicky zdokumentovaný pokročilý NSCLC, kteří mají onemocnění ve stadiu IIIB/stadium IV nebo recidivující onemocnění po radiační terapii nebo chirurgické resekci nebo pokročilý, neresekovatelný (stadium III) nebo metastazující (stadium IV) melanom;
3. Pacienti musí mít zkušenost s recidivou nebo progresí onemocnění během nebo po předchozí léčbě jednou nebo více předchozími standardními systémovými terapiemi;
4. Pacienti s mutacemi hyperaktivity receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo přeuspořádáním kinázy anaplastického lymfomu (ALK) musí podstoupit léčbu inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) před zvážením zařazení do studie;
5. Očekávaná délka života > 3 měsíce;
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
7. Přerušili předchozí léčbu rakoviny a zotavili se ze všech akutních toxických účinků předchozí systémové terapie (kromě alopecie) na stupeň ≤1;

8. Mít dostatečnou rezervu kostní dřeně a funkci orgánů při screeningu následovně:

   1. Hematologické: Absolutní počet neutrofilů > 1,5 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl (Pacienti mohou dostat transfuze erytrocytů k dosažení této hladiny hemoglobinu podle uvážení zkoušejícího. První dávka studovaného léku nesmí být zahájena dříve než 5 dnů po transfuzi erytrocytů);
   2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN, ALT a AST ≤ ULN;
   3. Renální: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) s použitím modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) vzorce ≥ 50 ml/min;
9. Ochota praktikovat metody antikoncepce (jak muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, tak ženy ve fertilním věku) od screeningu do 3 měsíců po užití poslední dávky RTA 408;
10. Pacientky ve fertilním věku musí být netěhotné, nekojící a před zařazením do studie musí mít negativní výsledek těhotenského testu;

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná aktivní malignita jiná než adekvátně léčená nemelanomatózní buněčná rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo in situ karcinom děložního čípku nebo prsu;

2. Pacienti, kteří dříve měli metastázy v mozku (nevyžaduje se screening), pokud nesplnili všechna následující kritéria:

   1. Pacient podstoupil resekci a/nebo dokončil cyklus ozáření lebky; a
   2. Pacient nemá žádné zhoršení příznaků centrálního nervového systému; a
   3. Pacient vysadil všechny kortikosteroidy pro tuto indikaci po dobu nejméně 2 týdnů;

3. Kardiovaskulární abnormality:

   1. Důkaz špatné kardiovaskulární funkce definované jako natriuretický peptid typu b (BNP) > 100 pg/ml nebo anamnéza městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze nebo klinicky významných ventrikulárních arytmií při screeningu;
   2. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem;
   3. interval QTcF na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu > 450 ms pro muže nebo > 460 pro ženy;
4. Známá porucha funkce jater včetně cirhózy, známá porucha funkce ledvin včetně renální insuficience nebo glomerulonefritidy a těžkého cerebrálního nebo periferního vaskulárního onemocnění;
5. Jakákoli gastrointestinální porucha s průjmem jako hlavním příznakem, jako je Crohnova choroba, nebo již existující chronický průjem CTCAE stupně ≥ 2 jakékoli etiologie. Zahrnuty jsou poruchy vstřebávání nebo chirurgické postupy, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit absorpci studovaného léčiva;
6. Známá aktivní plísňová, bakteriální a/nebo známá virová infekce včetně lidské imunodeficience (HIV) nebo virové (A, B nebo C) hepatitidy (screening není vyžadován);
7. Velký chirurgický zákrok během 21 dnů před 1. dnem studie;

8. Užil jste některý z následujících léků během 7 dnů před 1. dnem studie:

   1. Citlivé substráty pro cytochrom P450 2C8 nebo 3A4 (např. repaglinid, midazolam, sildenafil);
   2. Substráty pro p-glykoproteinový transportér (např. ambrisentan, digoxin), OCT1 transportér (např. metformin), OAT1 transportér (např. kaptopril, furosemid, methotrexát) a OATP1B3 transportér (např. atorvastatin, rosuvastatin, valsartan);
9. Známé nebo suspektní zneužívání aktivních drog nebo alkoholu;