RTA 408 dans le traitement des tumeurs solides avancées (NSCLC et mélanome) - DÉCOUVRIR (DISCOVER)

Critère d'intégration:

1. Patients adultes de sexe masculin et féminin (âgés de 18 à 75 ans, inclusivement);
2. CBNPC avancé histologiquement ou cytologiquement documenté qui a une maladie de stade IIIB/stade IV, ou une maladie récurrente après une radiothérapie ou une résection chirurgicale ou un mélanome avancé, non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) ;
3. Les patients doivent avoir connu une récidive ou une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur avec un ou plusieurs traitements systémiques standard antérieurs ;
4. Les patients présentant des mutations d'hyperactivité du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou des réarrangements de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) doivent avoir reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine-kinase (TKI) avant d'être pris en considération pour l'inscription ;
5. Espérance de vie > 3 mois ;
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 ;
7. Avoir interrompu les traitements antérieurs contre le cancer et récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement systémique antérieur (à l'exception de l'alopécie) jusqu'au grade ≤ 1 ;

8. Avoir une réserve de moelle osseuse et une fonction d'organe adéquates au moment du dépistage comme suit :

   1. Hématologique : Nombre absolu de neutrophiles > 1,5 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (Les patients peuvent recevoir des transfusions d'érythrocytes pour atteindre ce taux d'hémoglobine, à la discrétion de l'investigateur. La première dose du médicament à l'étude ne doit pas commencer avant 5 jours après la transfusion d'érythrocytes );
   2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN, ALT et AST ≤ LSN ;
   3. Rénal : débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à l'aide de la formule de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ≥ 50 mL/min ;
9. Disposé à pratiquer des méthodes de contrôle des naissances (à la fois les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer et les femmes en âge de procréer) du dépistage jusqu'à 3 mois après avoir pris la dernière dose de RTA 408 ;
10. Les patientes en âge de procréer doivent être non enceintes, non allaitantes et avoir un résultat de test de grossesse négatif avant l'inscription à l'étude ;

Critère d'exclusion:

1. Malignité active concomitante autre que les cancers cutanés à cellules non mélanomateuses traités de manière adéquate, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ;

2. Patients ayant déjà eu des métastases cérébrales (dépistage non requis) à moins qu'ils ne répondent à tous les critères suivants :

   1. Le patient a subi une résection et/ou a terminé un cycle d'irradiation crânienne ; et
   2. Le patient ne présente pas d'aggravation des symptômes du système nerveux central ; et
   3. Le patient a arrêté tous les corticostéroïdes pour cette indication pendant au moins 2 semaines ;

3. Anomalies cardiovasculaires :

   1. Preuve d'une mauvaise fonction cardiovasculaire définie par un peptide natriurétique de type b (BNP) > 100 pg/mL, ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'angor instable, d'hypertension non contrôlée ou d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives au moment du dépistage ;
   2. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   3. Intervalle QTcF sur l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage > 450 msec pour les hommes ou > 460 pour les femmes ;
4. Insuffisance hépatique connue, y compris cirrhose, insuffisance rénale connue, y compris insuffisance rénale ou glomérulonéphrite et maladie vasculaire cérébrale ou périphérique grave ;
5. Tout trouble gastro-intestinal avec diarrhée comme symptôme majeur, comme la maladie de Crohn, ou diarrhée chronique préexistante CTCAE Grade ≥ 2 de toute étiologie. Sont inclus les troubles de malabsorption ou les interventions chirurgicales qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter l'absorption du médicament à l'étude ;
6. Infection fongique, bactérienne et/ou virale active connue, y compris l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite virale (A, B ou C) (le dépistage n'est pas requis). ;
7. Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le premier jour de l'étude ;

8. Avoir pris l'un des médicaments suivants dans les 7 jours précédant le jour 1 de l'étude :

   1. Substrats sensibles au cytochrome P450 2C8 ou 3A4 (p. ex. répaglinide, midazolam, sildénafil);
   2. Substrats pour le transporteur de la glycoprotéine p (par exemple, l'ambrisentan, la digoxine), le transporteur OCT1 (par exemple, la metformine), le transporteur OAT1 (par exemple, le captopril, le furosémide, le méthotrexate) et le transporteur OATP1B3 (par exemple, l'atorvastatine, la rosuvastatine, le valsartan) ;
9. Abus actif connu ou soupçonné de drogues ou d'alcool ;