RTA 408 nel trattamento dei tumori solidi avanzati (NSCLC e melanoma) - SCOPRI (DISCOVER)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti adulti di sesso maschile e femminile (dai 18 ai 75 anni inclusi);
2. NSCLC avanzato documentato istologicamente o citologicamente con malattia in stadio IIIB/stadio IV o malattia ricorrente dopo radioterapia o resezione chirurgica o melanoma avanzato, non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV);
3. I pazienti devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento con una o più precedenti terapie sistemiche standard;
4. I pazienti con mutazioni di iperattività del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono aver ricevuto una terapia con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) prima di essere presi in considerazione per l'arruolamento;
5. Aspettativa di vita > 3 mesi;
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
7. Avere interrotto i precedenti trattamenti per il cancro e essersi ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia sistemica (eccetto l'alopecia) al grado ≤1;

8. Avere un'adeguata riserva di midollo osseo e funzionalità degli organi allo screening come segue:

   1. Ematologici: conta assoluta dei neutrofili > 1,5 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L, emoglobina ≥ 9 g/dL (i pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. La prima dose del farmaco in studio non deve iniziare fino a 5 giorni dopo la trasfusione di eritrociti);
   2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN, ALT e AST ≤ ULN;
   3. Renale: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) utilizzando la formula della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD) ≥ 50 mL/min;
9. Disponibilità a praticare metodi di controllo delle nascite (sia maschi che hanno partner potenzialmente fertili che femmine potenzialmente fertili) dallo screening fino a 3 mesi dopo l'assunzione della dose finale di RTA 408;
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere non gravide, non in allattamento e avere un risultato negativo del test di gravidanza prima dell'arruolamento nello studio;

Criteri di esclusione:

1. Tumore maligno attivo concomitante diverso da tumori cutanei a cellule non melanomatose adeguatamente trattati, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella;

2. Pazienti che in precedenza avevano metastasi cerebrali (screening non richiesto) a meno che non abbiano soddisfatto tutti i seguenti criteri:

   1. Il paziente ha subito una resezione e/o ha completato un ciclo di irradiazione cranica; E
   2. Il paziente non presenta peggioramento dei sintomi del sistema nervoso centrale; E
   3. Il paziente ha interrotto tutti i corticosteroidi per tale indicazione per almeno 2 settimane;

3. Anomalie cardiovascolari:

   1. Evidenza di scarsa funzionalità cardiovascolare definita come peptide natriuretico di tipo b (BNP) > 100 pg/mL, o anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, ipertensione incontrollata o aritmie ventricolari clinicamente significative allo screening;
   2. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening;
   3. Intervallo QTcF all'elettrocardiogramma (ECG) allo screening > 450 msec per i maschi o > 460 per le femmine;
4. Compromissione epatica nota inclusa cirrosi, compromissione renale nota inclusa insufficienza renale o glomerulonefrite e grave malattia vascolare cerebrale o periferica;
5. Qualsiasi disturbo gastrointestinale con diarrea come sintomo principale, come il morbo di Crohn, o diarrea cronica preesistente Grado CTCAE ≥ 2 di qualsiasi eziologia. Sono inclusi disturbi da malassorbimento o procedure chirurgiche che, a parere dello sperimentatore, possono influenzare l'assorbimento del farmaco in studio;
6. Infezione fungina, batterica e/o virale attiva nota, inclusa l'immunodeficienza umana (HIV) o l'epatite virale (A, B o C) (lo screening non è richiesto).;
7. Chirurgia maggiore entro 21 giorni prima del Giorno 1 dello studio;

8. Aver assunto uno dei seguenti farmaci nei 7 giorni precedenti il ​​Giorno 1 dello studio:

   1. Substrati sensibili per il citocromo P450 2C8 o 3A4 (ad es. repaglinide, midazolam, sildenafil);
   2. Substrati per il trasportatore della p-glicoproteina (ad es. ambrisentan, digossina), il trasportatore OCT1 (ad es. metformina), il trasportatore OAT1 (ad es. captopril, furosemide, metotrexato) e il trasportatore OATP1B3 (ad es. atorvastatina, rosuvastatina, valsartan);
9. Abuso attivo noto o sospetto di droghe o alcol;