Ibrutinib v kombinaci s rituximabem u pacientů s indolentními klinickými formami MCL

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s potvrzenou diagnózou lymfomu z plášťových buněk (Klasifikace Světové zdravotnické organizace, WHO 2008). Mohou být zahrnuty klasické, malobuněčné varianty a varianty okrajových zón.
2. Věk 18 let nebo starší.
3. Subjekty nesměly podstoupit žádnou předchozí terapii (s výjimkou diagnostické splenektomie).
4. Asymptomatičtí pacienti.
5. Ann Arbor klinická stadia I-IV.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (0-1).
7. Subjekty s nenodální prezentací MCL s postižením převážně kostní dřeně nebo periferní krve.
8. Jiné asymptomatické klinické projevy jsou přijatelné v případě nízké nádorové zátěže, včetně nodálního MCL se zvětšením lymfatických uzlin ≤ 3 cm v maximálním průměru as nízkým indexem proliferace (Ki-67 ≤ 30 %).
9. Následující laboratorní hodnoty při screeningu: a) počet neutrofilů ≥ 1×10e9/l, hladina hemoglobinu ≥ 100 g/l nebo počet krevních destiček ≥100×10e9/l; b) Transaminázy (AST a ALT) ≤ 3 x ULN. c) Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu; d) Kreatinin ≤ 2 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m2.
10. Stabilní onemocnění bez známek kritérií klinické progrese po dobu alespoň 3 měsíců. Mohou být zahrnuti pacienti v dlouhodobé terapeutické abstinenci.
11. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 1 měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
13. Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Agresivní histologické varianty: blastické a pleomorfní varianty (blastoid).
2. Index proliferace měřený pomocí Ki-67 > 30 %.
3. Monoklonální lymfocytóza B-buněk s fenotypem MCL
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2. Přítomnost B symptomů nebo jakýchkoli relevantních symptomů souvisejících s MCL.

6. Uzlové klinické formy se zvětšením lymfatických uzlin >3 cm (maximální průměr). 7. Cytopenie související s MCL: počet neutrofilů < 1×10e9/l, hladina hemoglobinu < 100 g/l nebo počet krevních destiček < 100×10e9/l.

8. Orgánová dysfunkce související s MCL včetně hladiny kreatininu > 2 x ULN nebo změněná biochemie jater (> 3 x ULN).

9. Postupné zvyšování různých stanovení sérové ​​LDH přisuzované MCL, které přesahuje 20 % ULN.

10. Známá infiltrace CNS. 11. Subjekty s očekávanou potřebou terapie MCL v krátké době (< 3 měsíce) 12. Pacienti s aktivní infekcí hepatitidou B nebo C nebo infekcí HIV. Pozitivní výsledky testů na chronickou infekci HBV (definované jako pozitivní sérologie HBsAg) nebo pozitivní výsledky testů na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti viru hepatitidy C [HCV]) budou vyloučeny s následujícími výjimkami. Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstupovat měsíční testování DNA nebo antivirovou profylaxi. Pacienti, kteří mají ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb) po očkování nebo předchozí, ale vyléčené hepatitidě B, jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.

13. Antikoagulační potřeba u antagonistů vitaminu K. 14. Minulá anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před zařazením.

15. Požadovaná medikace se silnými inhibitory CYP3A4/5 16. Jakákoli závažná komorbidita, kvůli které je pacient nepřijatelný pro léčbu.

17. Souběžné nebo předchozí malignity za poslední 2 roky jiné než bazální rakovina kůže nebo in situ rakovina děložního čípku.

18. Těhotenství nebo kojení. 19. Velká operace do 4 týdnů od zařazení. 20. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.

21. Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od randomizace. 22. Nekontrolovaná systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika. 23. Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.