Ibrutinib in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit indolenten klinischen Formen von MCL

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit bestätigter Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms (Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation, WHO 2008). Klassische, kleinzellige Varianten und Randzonenvarianten können einbezogen werden.
2. Alter 18 Jahre oder älter.
3. Die Probanden dürfen keine vorherigen Therapien erhalten haben (ausgenommen diagnostische Splenektomie).
4. Asymptomatische Patienten.
5. Ann Arbor klinische Stadien I-IV.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (0-1).
7. Patienten mit einer nicht nodalen MCL-Präsentation mit hauptsächlich Knochenmark- oder peripherer Blutbeteiligung.
8. Andere asymptomatische klinische Präsentationen sind bei geringer Tumorlast akzeptabel, einschließlich nodalem MCL mit einer Lymphknotenvergrößerung von ≤ 3 cm im maximalen Durchmesser und mit niedrigem Proliferationsindex (Ki-67 ≤ 30 %).
9. Folgende Laborwerte beim Screening: a) Neutrophilenzahl ≥ 1×10e9/L, Hämoglobinspiegel ≥ 100 g/L oder Thrombozytenzahl ≥100×10e9/L; b) Transaminasen (AST und ALT) ≤ 3 x ULN. c) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs; d) Kreatinin ≤ 2 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2.
10. Stabile Erkrankung ohne Nachweis klinischer Progressionskriterien für mindestens 3 Monate. Patienten in längerer therapeutischer Abstinenz können eingeschlossen werden.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
13. Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Aggressive histologische Varianten: blastische und pleomorphe Varianten (blastoid).
2. Proliferationsindex gemessen durch Ki-67 > 30 %.
3. Monoklonale B-Zell-Lymphozytose mit MCL-Phänotyp
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2. Vorhandensein von B-Symptomen oder anderen relevanten Symptomen im Zusammenhang mit dem MCL.

6. Nodale klinische Formen mit Lymphknotenvergrößerung > 3 cm (maximaler Durchmesser). 7. MCL zuzuschreibende Zytopenien: Neutrophilenzahl < 1×10e9/L, Hämoglobinspiegel < 100 g/L oder Thrombozytenzahl < 100×10e9/L.

8. Organdysfunktion im Zusammenhang mit MCL, einschließlich Kreatininspiegel > 2 x ULN oder veränderter Leberbiochemie (> 3 x ULN).

9. Allmählicher Anstieg verschiedener LDH-Bestimmungen im Serum, der auf MCL zurückzuführen ist und 20 % des ULN übersteigt.

10. Bekannte ZNS-Infiltration. 11. Patienten mit erwartetem Therapiebedarf für MCL in kurzer Zeit (< 3 Monate) 12. Patienten mit aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion oder HIV-Infektion. Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) oder positive Testergebnisse für Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-Serologietest) werden mit den folgenden Ausnahmen ausgeschlossen. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich monatlichen DNA-Tests oder einer antiviralen Prophylaxe zu unterziehen. Patienten mit schützenden Titern von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) nach Impfung oder früherer, aber geheilter Hepatitis B sind geeignet. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.

13. Antikoagulationsbedarf mit Vitamin-K-Antagonisten. 14. Frühere Anamnese von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.

15. Erforderliche Medikation mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren 16. Jede schwerwiegende Komorbidität, die den Patienten für eine Behandlung unzumutbar macht.

17. Begleitende oder frühere bösartige Erkrankungen in den letzten 2 Jahren außer basalem Hautkrebs oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.

18. Schwangerschaft oder Stillzeit. 19. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Einschluss. 20. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.

21. Innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen geimpft. 22. Unkontrollierte systemische Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert. 23. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.