Ibrutinib in combinazione con rituximab in pazienti con forme cliniche indolenti di MCL

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con diagnosi confermata di linfoma mantellare (classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità, OMS 2008). Possono essere incluse varianti classiche, a celle piccole e varianti a zona marginale.
2. Età 18 anni o più.
3. I soggetti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente (esclusa la splenectomia diagnostica).
4. Pazienti asintomatici.
5. Ann Arbor stadi clinici I-IV.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (0-1).
7. Soggetti con presentazione di MCL non linfonodale con interessamento prevalentemente del midollo osseo o del sangue periferico.
8. Altre presentazioni cliniche asintomatiche sono accettabili in caso di basso carico tumorale, compreso il LCM linfonodale con ingrossamento linfonodale ≤3 cm nel diametro massimo e con basso indice di proliferazione (Ki-67 ≤ 30%).
9. I seguenti valori di laboratorio allo screening: a) conta dei neutrofili ≥ 1×10e9/L, livello di emoglobina ≥ 100 g/L o conta piastrinica ≥100×10e9/L; b) Transaminasi (AST e ALT) ≤ 3 x ULN. c)Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica; d) Creatinina ≤ 2 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min/1,73 m2.
10. Malattia stabile senza evidenza di criteri di progressione clinica per almeno 3 mesi. Possono essere inclusi pazienti in prolungata astensione terapeutica.
11. Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Le donne in età fertile devono avere un siero negativo (gonadotropina corionica beta-umana [-hCG]) o un test di gravidanza sulle urine allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
13. Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Varianti istologiche aggressive: varianti blastiche e pleomorfe (blastoidi).
2. Indice di proliferazione misurato da Ki-67 > 30%.
3. Linfocitosi monoclonale a cellule B con fenotipo MCL
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2. Presenza di sintomi B o di qualsiasi sintomo rilevante correlato al MCL.

6. Forme cliniche nodali con ingrossamento dei linfonodi >3 cm (diametro massimo). 7. Citopenie attribuibili a MCL: conta dei neutrofili < 1×10e9/L, livello di emoglobina < 100 g/L o conta piastrinica < 100×10e9/L.

8. Disfunzione d'organo correlata a MCL incluso livello di creatinina > 2 x ULN o biochimica epatica alterata (> 3 x ULN).

9. Graduale aumento delle diverse determinazioni di LDH sierico attribuibile a MCL che supera il 20% dell'ULN.

10. Infiltrazione nota del SNC. 11. Soggetti con richiesta di terapia prevista per MCL in breve tempo (< 3 mesi) 12. Pazienti con infezione attiva da epatite B o C o infezione da HIV. I risultati positivi dei test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva) o i risultati positivi dei test per l'epatite C (test sierologico degli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV]) saranno esclusi con le seguenti eccezioni. I pazienti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e HBcAb totale positivo) possono essere inclusi se l'HBV DNA non è rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test del DNA mensile o profilassi antivirale. Sono ammissibili i pazienti che hanno titoli protettivi di anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) dopo la vaccinazione o l'epatite B precedente ma guarita. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.

13. Requisito anticoagulante con antagonisti della vitamina K. 14. Storia medica passata di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'inclusione.

15. Farmaci richiesti con forti inibitori del CYP3A4/5 16. Qualsiasi grave comorbidità che rende il paziente inaccettabile per ricevere il trattamento.

17. Neoplasie concomitanti o precedenti negli ultimi 2 anni diverse dal cancro della pelle basale o dal cancro della cervice uterina in situ.

18. Gravidanza o allattamento. 19. Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inclusione. 20. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.

21. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla randomizzazione. 22. Infezione sistemica incontrollata che richiede antibiotici per via endovenosa (IV). 23. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.